АТТr амилоидоз — что это такое и как лечить?

АТТr амилоидоз - что это такое и как лечить?

Амилоидоз – общее, системное заболевание организма, при котором происходит отложение специфического гликопротеида (амилоида) в органах и тканях с нарушением функции последних. При амилоидозе могут поражаться почки (нефротический синдром, отечный синдром), сердце (сердечная недостаточность, аритмии), ЖКТ, опорно-двигательный аппарат, кожа. Возможно развитие полисерозита, геморрагического синдрома, психических нарушений. Достоверной диагностике амилоидоза способствует обнаружение амилоида в биопсийных образцах пораженных тканей. Для лечения амилоидоза проводится иммунодепрессивная и симптоматическая терапия; по показаниям — перитонеальный диализ, трансплантация почек и печени.

Амилоидоз – заболевание из группы системных диспротеинозов, протекающее с образованием и накоплением в тканях сложного белково-полисахаридного соединения — амилоида.

Распространенность амилоидоза в мире в значительной мере географически детерминирована: так, периодическая болезнь чаще встречается в странах средиземноморского бассейна; амилоидная полиневропатия – в Японии, Италии, Швеции, Португалии и т. д. Средняя частота амилоидоза в популяции составляет 1 случай на 50 тыс. населения. Болезнь обычно развивается у лиц старше 50-60 лет.

Учитывая тот факт, что при амилоидозе поражаются практически все системы органов, заболевание изучается различными медицинскими дисциплинами: ревматологией, урологией, кардиологией, гастроэнтерологией, неврологией и др.

АТТr амилоидоз - что это такое и как лечить?

Амилоидоз

Вопросы этиологии первичного амилоидоза до конца не изучены.

Вместе с тем, известно, что вторичный амилоидоз обычно ассоциируется с хроническими инфекционными (туберкулезом, сифилисом, актиномикозом) и гнойно-воспалительными заболеваниями (остеомиелитом, бронхоэктатической болезнью, бактериальным эндокардитом и др.

), реже — опухолевыми процессами (лимфогранулематозом, лейкозом, раком висцеральных органов).

Реактивный амилоидоз может развиваться у больных с атеросклерозом, псориазом, ревмопатологией (ревматоидным артритом, болезнью Бехтерева), хроническим воспалением (неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона), мультисистемными поражениями (болезнью Уиппла, саркоидозом). Среди факторов, способствующих развитию амилоидоза, первостепенное значение имеют гиперглобулинемия, нарушения функционирования клеточного иммунитета, генетическая предрасположенность и др.

Среди многочисленных версий амилоидогенеза наибольшее число сторонников имеют теория диспротеиноза, локального клеточного генеза, иммунологическая и мутационная теории.

Теория локального клеточного генеза рассматривает лишь процессы, происходящие на клеточном уровне (образование фибриллярных предшественников амилоида системой макрофагов), в то время как образование и накопление амилоида происходит вне клетки.

Поэтому теория локального клеточного генеза не может считаться исчерпывающей.

Согласно теории диспротеиноза, амилоид является продуктом аномального белкового обмена. Основные звенья патогенеза амилоидоза — диспротеинемия и гиперфибриногенемия способствуют накоплению в плазме грубодисперсных фракций белка и парапротеинов.

Иммунологическая теория происхождения амилоидоза связывает образование амилоида с реакцией антиген-антитело, в которой антигенами выступают чужеродные белки или продукты распада собственных тканей. При этом отложение амилоида происходит преимущественно в местах формирования антител и избытка антигенов.

Наиболее универсальной является мутационная теория амилоидоза, учитывающая огромное разнообразие мутагенных факторов, имеющих возможность вызвать аномальный синтез белка.

Амилоид представляет собой сложный гликопротеид, состоящий из фибриллярных и глобулярных белков, тесно связанных с полисахаридами. Амилоидные отложения накапливаются в интиме и адвентиции кровеносных сосудов, строме паренхиматозных органов, железистых структурах и т. д.

При незначительных отложениях амилоида изменения выявляются лишь на микроскопическом уровне и не приводят к функциональным нарушениям. Выраженное скопление амилоида сопровождается макроскопическими изменениями пораженного органа (увеличением объема, сальным или восковым видом).

В исходе амилоидоза развивается склероз стромы и атрофия паренхимы органов, их клинически значимая функциональная недостаточность.

В соответствии с причинами различают первичный (идиопатический), вторичный (реактивный, приобретенный), наследственный (семейный, генетический) и старческий амилоидоз.

Встречается различные формы наследственного амилоидоза: средиземноморская лихорадка, или периодическая болезнь (приступы жара, боли в животе, запор, диарея, плеврит, артрит, высыпания на коже), португальский нейропатический амилоидоз (периферическая полинейропатия, импотенция, нарушения сердечной проводимости), финский тип (атрофия роговицы, краниальная невропатия), датский вариант (кардиопатический амилоидоз) и мн. др.

В зависимости от преимущественного поражения органов и систем выделяют нефропатический (амилоидоз почек), кардиопатический (амилоидоз сердца), нейропатический (амилоидоз нервной системы), гепатопатический (амилоидоз печени), эпинефропатический (амилоидоз надпочечников), АРUD-амилоидоз, амилоидоз кожи и смешанный тип заболевания.

Кроме этого, в международной практике принято различать локальный и генерализованный (системный) амилоидоз. К локализованным формам, как правило, развивающимся у лиц старческого возраста, относятся амилоидоз при болезни Альцгеймера, сахарном диабете 2-го типа, эндокринных опухолях, опухолях кожи, мочевого пузыря и др.

В зависимости от биохимического состава амилоидных фибрилл среди системных форм амилоидоза выделяют следующие типы:

  • AL — в составе фибрилл легкие цепи Ig (при болезни Вальденстрема, миеломной болезни, злокачественных лимфомах);
  • AA – в составе фибрилл острофазный сывороточный α-глобулин, сходный по своим характеристикам с С-реактивным белком (при опухолевых и ревматических заболеваниях, периодической болезни и др.);
  • Aβ2М— в составе фибрилл β2-микроглобулин (при хронической почечной недостаточности у больных, находящихся на гемодиализе);
  • ATTR – в составе фибрилл транспортный белок транстиретин (при семейных наследственных и старческих формах амилоидоза).

Клинические проявления амилоидоза отличаются многообразием и зависят от выраженности и локализации амилоидных отложений, биохимического состава амилоида, «стажа» заболевания, степени нарушения функции органов.

В латентной стадии амилоидоза, когда отложения амилоида могут быть обнаружены только микроскопически, симптоматика отсутствует.

По мере развития и прогрессирования функциональной недостаточности того или иного органа нарастают клинические признаки заболевания.

При амилоидозе почек длительно текущая стадия умеренной протеинурии сменяется развитием нефротического синдрома. Переход к развернутой стадии может быть связан с перенесенной интеркуррентной инфекцией, вакцинацией, переохлаждением, обострением основного заболевания.

Постепенно нарастают отеки (сначала на ногах, а затем на всем теле), развивается нефрогенная артериальная гипертензия и почечная недостаточность. Возможно возникновение тромбоза почечных вен. Массивная потеря белка сопровождается гипопротеинемией, гиперфибриногенемией, гиперлипидемией, азотемией. В моче обнаруживается микро-, иногда макрогематурия, лейкоцитурия.

В целом в течение амилоидоза почек выделяют раннюю безотечную стадию, отечную стадию, уремическую (кахектическую) стадию.

Амилоидоз сердца протекает по типу рестриктивной кардиомиопатии с типичными клиническими признаками – кардиомегалией, аритмией, прогрессирующей сердечной недостаточностью. Больные жалуются на одышку, отеки, слабость, возникающую при незначительных физических нагрузках. Реже при амилоидозе сердца развивается полисерозит (асцит, экссудативный плеврит и перикардит).

Поражение ЖКТ при амилоидозе характеризуется амилоидной инфильтрацией языка (макроглассией), пищевода (ригидностью и нарушением перистальтики), желудка (изжогой, тошнотой), кишечника (запорами, диареей, синдромом мальабсорбции, кишечной непроходимостью).

Возможно возникновение желудочно-кишечных кровотечений на различных уровнях. При амилоидной инфильтрации печени развивается гепатомегалия, холестаз, портальная гипертензия.

Поражение поджелудочной железы при амилоидозе обычно маскируется под хронический панкреатит.

Амилоидоз кожи протекает с появлением множественных восковидных бляшек (папул, узелков) в области лица, шеи, естественных кожных складок. По внешним признакам поражение кожи может напоминать склеродермию, нейродермит или красный плоский лишай.

Для амилоидного поражения опорно-двигательного аппарата типично развитие симметричного полиартрита, запястного туннельного синдрома, плечелопаточного периартрита, миопатии.

Отдельные формы амилоидоза, протекающие с вовлечением нервной системы, могут сопровождаться полинейропатией, параличами нижних конечностей, головными болями, головокружением, ортостатической гипотензией, потливостью, деменцией и т. д.

С клиническими проявлениями амилоидоза могут столкнуться различные клиницисты: ревматологи, урологи, кардиологи, гастроэнтерологи, неврологи, дерматологи, терапевты и др. Первостепенное значение для правильной постановки диагноза имеет всесторонняя оценка клинических и анамнестических признаков, проведение комплексного лабораторного и инструментального обследования.

С целью оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы назначается ЭхоКГ, ЭКГ. Обследование органов пищеварительного тракта предполагает проведение УЗИ органов брюшной полости, рентгеновской диагностики (рентгенография пищевода, желудка, ирригография, рентгенография пассажа бария), эндоскопических исследований (ЭГДС, ректороманоскопия).

Об амилоидозе следует думать при сочетании протеинурии, лейкоцитурии, цилиндрурии с гипопротеинемией, гиперлипидемией (повышением в крови содержания холестерина, липопротеидов, триглицеридов), гипонатриемией и гипокальциемией, анемией, снижением количества тромбоцитов. Электрофорез сыворотки крови и мочи позволяет определить наличие парапротеинов.

Окончательная диагностика амилоидоза возможна после обнаружения амилоидных фибрилл в пораженных тканях. С этой целью может производиться биопсия почки, лимфатических узлов, десен, слизистой оболочки желудка, прямой кишки. Установлению наследственного характера амилоидоза способствует тщательный медико-генетический анализ родословной.

Отсутствие полноты знаний об этиологии и патогенезе заболевания обусловливают трудности, связанные с лечением амилоидоза. При вторичном амилоидозе важное значение имеет активная терапия фонового заболевания.

Рекомендации по питанию предполагают ограничение приема поваренной соли и белка, включение в рацион сырой печени. Симптоматическая терапия амилоидоза зависит от наличия и выраженности тех или иных клинических проявлений.

В качестве патогенетической терапии могут назначаться препараты 4-аминохинолинового ряда (хлорохин), диметилсульфоксид, унитиол, колхицин.

Для терапии первичного амилоидоза используются схемы лечения цитостатиками и гормонами (мельфолан+преднизолон, винкристин+доксорубицин+дексаметазон). При развитии ХПН показан гемодиализ или перитонеальный диализ. В отдельных случаях ставится вопрос о трансплантации почек или печени.

Течение амилоидоза носит прогрессирующий, практически необратимый характер. Заболевание может отягощаться амилоидными язвами пищевода и желудка, кровотечениями, печеночной недостаточностью, сахарным диабетом и др.

При развитии хронической почечной недостаточности средняя продолжительность жизни больных составляет около 1 года; при развитии сердечной недостаточности – около 4 месяцев. Прогноз вторичного амилоидоза определяется возможностью терапии основного заболевания.

Более тяжелое течение амилоидоза отмечается у пожилых пациентов.

Клинические рекомендации по диагностике и лечению системного амилоидоза

Амилоидоз – группа заболеваний, отличительным признаком которых является отложение в тканях и органах фибриллярного гликопротеида амилоида.

Специфическое свойство амилоида, отличающее его от других фибриллярных белков стромы, – способность к двойному лучепреломлению, что проявляется свечением в поляризованном свете предварительно окрашенных конгокрасным препаратов амилоида с изменением красного цвета конгофильных амилоидных отложений на яблочно-зеленый (дихроизм).

В основе амилоидогенеза лежит синтез большого количества нестабильных белковпредшественников, которые агрегируются с образованием амилоидной фибриллы.

Клю чевое значение имеет амилоидогенность основного белка-предшественника амилоида, специфичного для каждой формы амилоидоза (в настоящее время известно более 30 таких белков), обозначение которого положено в основу современной классификации заболевания (ВОЗ, 2016 г.).

Названия типов амилоида включают в себя букву А, означающую “амилоид», и обозначение конкретного фибриллярного белка амилоида – А (амилоидный А-протеин), L (легкие цепи иммуноглобулинов), TTR (транстиретин), β2М (β2-микроглобулин), В (В-протеин), IAPP (островковый амилоидный полипептид).

Читайте также:  Полипы в матке: как правильно лечить. Методы, прогноз

Используют также производные наименования – иммуноглобулиновый амилоидоз (AL), транстиретиновый (ATTR) и др. (табл. 1) [1-3]. Следует отметить, что Международная классификация болезней (МКБ) 10-го пересмотра базируется на клиническом принципе, не учитывает особенности патогенеза различных форм амилоидоза и не позволяет обосновать адекватное лечение.

ТАБЛИЦА 1. Современная классификация амилоидоза (ВОЗ)

Белок амилоида Белок-Белок-предшественник Клиническая форма амилоидоза
АА SSA-белок Вторичный амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях, в том числе периодической болезни и синдроме Макла-Уэллса
AL λ, κ-легкие цепи иммуноглобулинов Амилоидоз при плазмоклеточных дискразиях – идиопатический, при миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема
ATTR Транстиретин Семейные формы полиневропатического, кардиопатического и др. амилоидоза, системный старческий амилоидоз
Аβ2М β2-микроглобулин Диализный амилоидоз
AGel Гелсолин Финская семейная амилоидная полиневропатия
AApoAI Аполипопротеин А-I Амилоидная полиневропатия (III тип по van Allen, 1956 г.)
AFib Фибриноген Амилоидная нефропатия
Aβ2 β-белок Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом
APrPScr Прионовый белок Болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Герстманна-Штраусслера-Шейнкера
AANF Предсердный натрийуретический фактор Изолированный амилоидоз предсердий
AIAPP Амилин Изолированный амилоидоз в островках Лангерганса при сахарном диабете 2 типа, инсулиноме
ACal Прокальцитонин При медуллярном раке щитовидной железы
ACys Цистатин С Наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (Исландия)

АА-амилоидоз чаще всего развивается при ревматоидном артрите, серонегативных спондилоартропатиях, аутовоспалительных наследственных периодических лихорадках, в том числе периодической болезни (семейной средиземноморской лихорадке), а также при хронических нагноениях, туберкулезе. АА-амилоид образуется из сывороточного предшественника SAA (serum amyloid A) – острофазового белка, продуцируемого в значительных количествах в ответ на воспаление. По этой причине АА-амилоидоз называют также реактивным или вторичным.

Клинические формы AL-амилоидоза обусловлены единым этиологическим фактором – В-лимфоцитарной дискразией, характеризующейся формированием аномального клона плазматических или В-клеток в костном мозге, которые продуцируют аномальные иммуноглобулины, обладающие амилоидогенностью (легкие цепи моноклонального иммуноглобулина, чаще λ, реже κ-типа). При первичном AL-амилоидозе плазмоклеточная дискразия относительно более доброкачественная, в то время как при В-гемобластозах (множественной миеломе, болезни Вальденстрема и др.) она обладает признаками злокачественной опухоли. Аномальный амилоидогенный клон плазматических клеток может формироваться также из плазмоцитов, локализующихся вне костного мозга, что может привести к развитию локального амилоидоза. Наиболее распространенные локальные формы AL-амилоидоза – амилоидоз трахеи, бронхов и гортани, мочевого пузыря. Выявление плазмоклеточной дискразии необходимо для диагностики AL-амилоидоза, а также для оценки его риска и дифференциального диагноза.

ATTR-амилоидоз является необратимо прогрессирующим заболеванием с высокой степенью инвалидизации вследствие тяжелого поражения сердца, периферической и/или автономной полиневропатии. Пациенты обычно умирают в течение 10-12 лет от первых проявлений.

Развитие ATTR-амилоидоза обусловлено мутациями в молекуле транстиретина или возрастным нарушением секреции тетрамеров транстиретина печенью.

В обоих случаях происходит распад тетрамеров транстиретина до мономеров, обладающих выраженной конформационной нестабильностью.

Для вторичного АА-амилоидоза характерно более раннее начало, чем для AL-амилоидоза (средний возраст больных составляет около 40 и 65 лет, соответственно). ATTR-амилоидоз, несмотря на наследственную природу, характеризуется низкой пенетрантностью и также проявляется обычно после 35 лет.

Поражение почек – ведущий клинический признак АА- и AL-амилоидоза, наблюдающийся практически у всех больных. Поражение почек встречается и у больных с многими формами семейного амилоидоза (AFib, ALys, AGel и др.).

При ATTR-амилоидозе нефропатия отмечается лишь у 20-23% больных. Клинически амилоидная нефропатия характеризуется неуклонно прогрессирующим течением с последовательной сменой стадий: протеинурия, нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность (ХПН).

Иногда возможно развитие ХПН без предшествующего нефротического синдрома.

Поражение сердца развивается у подавляющего большинства больных AL-амилоидозом и у 50-60% пациентов с АTTR-амилоидозом, но не характерно для АА-амилоидоза (рис. 1).

При эхокардиографии у больных амилоидозом сердца наблюдается утолщение межжелудочковой перегородки и стенки левого желудочка (чаще симметричное), которое не сопровождается электрокардиографическими признаками гипертрофии миокарда.

У части больных отмечается снижение вольтажа зубцов на ЭКГ, хотя отсутствие этого признака не исключает диагноз амилоидоза сердца.

Нарушение диастолической функции левого желудочка (рестриктивный тип) приводит к развитию сердечной недостаточности, которая быстро прогрессирует, плохо поддается лечению и почти у 50% пациентов оказывается причиной смерти. Кроме того, у больных амилоидозом сердца часто наблюдаются различные аритмии и нарушения проводимости.

АТТr амилоидоз - что это такое и как лечить? Рис. 1. Алгоритм дифференциальной диагностики амилоидоза сердца. *Если предполагается амилоидоз сердца, то скрининговую биопсию (подкожной жировой клетчатки, слизистой оболочки прямой кишки) целесообразно выполнить параллельно с другими исследованиями. При отрицательном результате показана биопсия пораженного органа, включая сердце.

При AL-амилоидозе и особенно ATTR-амилоидозе часто встречается ортостатическая артериальная гипотензия – вариант сосудистой недостаточности, при которой сосуды теряют способность поддерживать нормальное артериальное давление в условиях ортостатических нагрузок.

Она проявляется ощущением дурноты и потемнением в глазах в ортостазе в сочетании с резким снижением АД. Обычно этот симптом связан с дисфункцией автономной нервной системы (амилоидоз нервных сплетений сосудов).

Тяжелая ортостатическая гипотензия сопровождается обмороками, а иногда приводит к развитию острого нарушения мозгового кровообращения.

Поражение желудочно-кишечного тракта может проявляться, особенно при AL-амилоидозе, тяжелой диареей или динамической непроходимостью, которые чаще связаны с нарушениями моторики кишечника вследствие дисфункции автономных нервных сплетений. Иногда выявляют изъязвления или перфорацию стенок с возможным кровотечением. При поражении пищевода возможна дисфагия.

Поражение печени при АА- и AL-типах амилоидоза наблюдают практически в 100% случаев. Функция печени чаще остается сохранной, редким признаком амилоидоза печени является внутрипеченочная портальная гипертензия. При некоторых вариантах семейного ALys-амилоидоза описаны тяжелые спонтанные внутрипеченочные кровотечения.

Увеличение селезенки, обусловленное амилоидным поражением, отмечается у большинства больных и обычно сопутствует увеличению печени.

Поражение нервной системы, представленное симптомами периферической соматической и автономной невропатии, отмечают у 17-35% больных AL-амилоидозом и практически у всех пациентов с наследственной амилоидной полиневропатией разных типов (ATTR, AApoA1 и др.).

В большинстве случаев развивается дистальная симметричная полиневропатия с неуклонно прогрессирующим течением, различные дисфункции автономной нервной системы.

Реже выявляют двусторонний синдром запястного канала, обусловленный сдавлением срединного нерва депозитами амилоида.

Поражение кожи наблюдают почти у 40% больных AL-амилоидозом. Помимо параорбитальных геморрагий описаны также папулы, бляшки, узелки, пузырьковые высыпания, склеродермоподобная индурация кожи.

Амилоидные отложения в мышцах чаще встречаются при AL-амилоидозе. Макроглоссия – патогномоничный симптом AL-амилоидоза, развивающийся примерно у 20% пациентов.

Редким проявлением амилоидоза, описанным при AL- и, в особенности, АTTR-типах, бывает поражение глаз (сухой кератоконъюнктивит, вторичная глаукома, помутнение стекловидного тела, дисфункции зрачка).

Клиническая картина других типов амилоидоза варьируется в зависимости от основной локализации и распространенности амилоидных депозитов, которые иногда могут быть значительными и напоминать проявления AL-амилоидоза.

Целью терапии любого типа амилоидоза служит уменьшение количества (или, если возможно, удаление) белков-предшественников для того, чтобы замедлить или приостановить прогрессирование болезни. Неблаго приятный прогноз при естественном течении амилоидоза оправдывает применение агрессивных методов лечения.

Клиническое улучшение, достигаемое с помощью лечения, включает стабилизацию или восстановление функции жизненно важных органов, а также предотвращение функциональных нарушений с увеличением продолжительности жизни больных.

Лечение амилоидоза должно включать симптоматические методы, направленные на уменьшение выраженности сердечной недостаточности, аритмии, отечного синдрома, коррекцию артериальной гипотензии и др.

Цель терапии АА-амилоидоза – подавление продукции белка-предшественника SAA (вплоть до устойчивой нормализации), что достигается активным лечением хронического воспаления (в том числе субклинического). Это позволяет уменьшить клинические проявления и предотвратить прогрессирование амилоидной нефропатии и существенно улучшить прогноз.

При AL-амилоидозе, как и при множественной миеломе, целью лечения служит подавление пролиферации клона плазматических клеток для уменьшения продукции легких цепей иммуноглобулинов. В отличие от множественной миеломы, принципиальной задачей лечения AL-амилоидоза является по возможности полная элиминация патологического клона.

В связи с быстрым прогрессированием заболевания важное значение имеет применение быстродействующих схем лечения на основе бортезомиба. По мере достижения ремиссии у некоторых больных применяют высокодозную химиотерапию с поддержкой аутологичными стволовыми клетками. При строгом подборе больных с исключением противопоказаний к этой терапии эффект достигают у 60% больных.

У больных с клиническими симптомами амилоидоза сердца, ортостатической гипотензией, диареей, желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе, а также у лиц старше 70 лет с амилоидным поражением двух и более систем организма проведение высокодозной химиотерапии не рекомендуется. Тяжелый агранулоцитоз и другие осложнения существенно ограничивают ее применение.

Проводят также лечение талидомидом или леналидомидом. Колхицин при AL-амилоидозе не эффективен.

До недавнего времени единственным методом лечения ATTR-амилоидоза была трансплантация печени, секретирующей нормальный транстиретин. Поскольку 98% всего сывороточного транстиретина синтезируется печенью, это позволяло прервать продукцию мутантного транстиретина.

Трансплантация печени существенно замедляет прогрессирование ATTR-амилоидоза, а 20летняя выживаемость больных после трансплантации составляла 55,3% [36]. Однако уже имеющиеся массы амилоида способны выступать в роли ядра нуклеации для новых депозитов амилоида на основе нормального транстиретина (амилоидускоряющая субстанция).

В настоящее время у больных с ранними стадиями ATTRамилоидной полиневропатии апробированы консервативные методы стабилизации тетрамерной структуры мутантного транстиретина и, следовательно, подавления его амилоидогенности.

Один из таких препаратов – тафамидис замедлял на 52% (р=0,027) прогрессиро вание неврологических нарушений у больных ATTRамилоидозом, сохраняя функцию периферических соматических и автономных нервных волокон [12].

В клиническом исследовании III фазы лечение тафамидисом по сравнению с плацебо у больных с ATTR-амилоидозом сердца вызывало снижение общей смертности и частоты госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам и задерживало ухудшение функциональной активности [81]. В Российской Федерации применение тафамидиса зарегистрировано только для лечения ATTR-амилоидоза с периферической полиневропатией.

В качестве стабилизатора транстиретина изучается также дифлюнизал из группы нестероидных противовоспалительных препаратов, однако его эффективность показана только в экспериментальных условиях.

Читайте также:  Смещение матки: причины и лечение

АТТR амилоидоз | Университетская клиника

TTR – это белок-носитель в сыворотке крови, который отвечает за транспортировку витамина А и небольшого количества тироксина в организме.

Сам по себе TTR является потенциально амилоидогенным белком, который может откладываться в тканях в виде амилоида.

TTR дикого типа может повредить миокард у мужчин старше 60 лет и вызвать так называемую транстиретиноамилоидную кардиомиопатию дикого типа (англ. Транстиретин-амилоидная кардиомиопатия  дикого типа -ATTRwt). 

Мутации в TTR

TTR существует в тетрамерной пространственной структуре, но когда он расщепляется на димеры, а затем на мономеры, может произойти ошибка расщепления, и полученные мономеры слипаются вместе, образуя неправильные фибриллы. 

Было идентифицировано более 110 мутаций в гене TTR, которые могут увеличивать амилоидогенность белка TTR, и, таким образом, также существует аутосомно-доминантно наследуемый амилоидоз (ATTRm).

Заболевание обычно поражает периферическую / вегетативную нервную систему и / или сердце.

Амилоидотическая нейропатия и кардиомиопатия обычно прогрессируют, и пациенты умирают в течение 10 лет после появления симптомов.

С почечной недостаточностью при амилоидозе ATTR были связаны несколько генных мутаций. Этот тип заболевания приводит к протеинурии, очень низкому уровню эритропоэтина, тяжелой анемии и прогрессирующей почечной недостаточности и сам по себе обладает амилоидогенными свойствами.

Современное лечение и перспективы лечения

Поскольку основное место производства белка TTR — печень, для лечения ATTRm используется трансплантация печени (хирургическая генная терапия).

Наилучшие результаты этой процедуры достигаются при лечении молодых пациентов с вариантом болезни Val30Met (p.Val60Met) и когда болезнь еще не запущена.

Но даже после трансплантации печени амилоидогенез может прогрессировать, поскольку белок TTR дикого типа способен в дальнейшем образовывать амилоидные фибриллы и накапливаться в органах-мишенях.

Поскольку эти ситуации очень сложны и многогранны, иногда необходимо выполнить сложные операции с трансплантацией печени и сердца или трансплантацией печени и почек. После трансплантации печени продукция TTR все еще сохраняется в сосудистом сплетении и пигментном эпителии

В настоящее время разрабатываются новые препараты, основанные на биохимических научных знаниях об ASO и siRNA. SiRNA (короткая интерферирующая – РНК) представляет собой короткую цепочку РНК, которая мешает процессу экспрессии белка и препятствует выработке определенного белка. 

Препарат на основе SiRNA был протестирован в двух клинических испытаниях фазы I при амилоидозе ATTRm на здоровых добровольцах.

Разовая инъекционная доза препарата была безопасной, хорошо переносимой, не вызывала побочных иммунологических реакций и была эффективной в снижении концентрации в сыворотке как мутированного, так и дикого белка TTR.

Действие препарата дозозависимо. Сообщалось, что проходят клинические испытания III фазы этого препарата.

Мутации в TTR

ASO (антисмысловые олигонуклеотиды) представляют собой синтетические полимеры, способные прикрепляться к определенному участку в ДНК или РНК и блокировать экспрессию этого гена. Вообще говоря, эти олигонуклеотиды отключают определенный ген. Проводится клиническое испытание фазы III для оценки эффекта ASO против мРНК TTR при лечении амилоидоза ATTR.

В патогенезе амилоидоза TTR играет важную роль процесс расщепления TTR на мелкие мономеры, побуждая ученых разработать небольшие молекулы, способные связываться с тетрамером TTR и стабилизировать его.

Тафамид – единственный такой препарат, одобренный для лечения амилоидоза TTR.

Несколько плацебо-контролируемых и неконтролируемых исследований показали, что тафамид безопасен и способен стабилизировать течение амилоидотической полинейропатии и кардиомиопатии у большинства пациентов.

Ученые дали старт международному двойному слепому рандомизированному плацебо-контролируемому клиническому исследованию для оценки безопасности и эффективности тафамида у пациентов с амилоидозом ATTRm и ATTRwt. 

Дифлунисал, нестероидный противовоспалительный препарат старого поколения, также способен стабилизировать тетрамер TTR. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании было показано, что дифлунизал эффективен в замедлении прогрессирования неврологических повреждений и улучшении качества жизни пациентов. 

Недавно был обнаружен ещё один перспективный препарат. Талькапон, пероральный препарат для лечения болезни Паркинсона, способен связываться с тетрамером TTR и стабилизировать его. Следовательно, этот препарат может быть одобрен для лечения амилоидоза ATTR в будущем.

Поскольку талькапон обладает способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер, он может быть успешно использован для лечения пациентов с амилоидозом ATTR, у которых диагностирована генетическая мутация и вызванные амилоидозом поражения в области лептоменинга. Варианты использования этого препарата все еще исследуются.

Общие рекомендации по лечению амилоидоза

Различные формы амилоидоза лечат по-разному, но также изучаются некоторые общие способы борьбы с этим заболеванием.

В лечении системного амилоидоза все большее значение приобретают небольшие молекулы, способные нарушить каскад образования амилоида. Эти препараты включают определенные химиотерапевтические средства и даже антибиотики.

В настоящее время для оценки эффектов этих веществ при лечении различных форм амилоидоза проводятся клинические испытания.

Амилоидоз миокарда

Было замечено, что антиоксидант EGCG, содержащийся в зеленом чае, способен ингибировать процесс амилоидогенеза. Эффекты EGCG у пациентов с амилоидозом AL и ATTR изучаются. Уже есть доказательства того, что употребление большого количества зеленого чая у пациентов с амилоидозом AL уменьшает симптомы, связанные с сердечной дисфункцией.

При всех формах амилоидоза в организме обнаруживается сывороточный амилоид P (SAP), который не позволяет макрофагам фагоцитировать патологический амилоидный белок.

Поэтому проводятся различные исследования по изучению SAP как мишени для лечения амилоидоза. Предпринимаются попытки открыть методы, ускоряющие выведение SAP из организма, или разработать моноклональные антитела против SAP.

Можно ожидать, что результаты этих исследований будут применены в клинической практике в ближайшем будущем.

Вероятно, что универсальные стратегии лечения амилоидоза внесут значительный вклад в улучшение результатов лечения в будущем. Кроме того, такое лечение может улучшить прогноз пациентов с теми формами амилоидоза, для которых не разработано этиологическое лечение, такое как AapoA-I, ALECT2 и т.п.

Выводы

Достижения в лечении множественной миеломы и хронических воспалительных заболеваний также открыли новые возможности для пациентов с амилоидозом AL и AA типов.

Развивающаяся фармацевтическая промышленность, модернизация стратегий разработки новых лекарств, углубление знаний о генетической информации и лучшее понимание иммунологических процессов позволили ученым разработать инновационные и многообещающие методы лечения. 

Кроме того, при лечении амилоидоза наблюдались положительные эффекты старых, проверенных временем и безопасных лекарств, применяемых  для лечения других заболеваний.

Для разработки новых и эффективных лекарств, которые могут воздействовать на эти сложные заболевания, особенно важно понимать потенциальные мишени, что возможно только при хорошем понимании молекулярных механизмов патогенеза заболевания. Для улучшения прогноза и качества жизни пациентов с различными формами амилоидоза важно разработать надежные лабораторные модели и искать новые варианты лечения.

Появление новых лекарств в клинической практике во многом зависит не только от теоретических моделей, но и от способности проводить качественные клинические испытания.

Для достижения этой цели важно сотрудничество между различными исследовательскими центрами и активное участие практикующих врачей, ассоциаций пациентов, фармацевтических компаний и государственных органов.

Также открывает новые возможности для изучения эффектов фармакологических агентов при лечении амилоидоза использование биомаркеров.

Несмотря на то, что в лечении системного амилоидоза произошел прорыв, полноценной терапии этого заболевания, которая восстанавливает функцию органов, поврежденных в результате амилоидоза, до сих пор не существует. Лучшие результаты достигаются на очень ранней стадии лечения. Поэтому важно привлечь внимание общественности к этой редкой, коварной, сложной и не всегда поддающейся диагностике болезни.

Продолжение статьи

Амилоидоз сердца (обзор современных данных)

Термин «амилоидоз» относится не к одному заболеванию, а к совокупности заболеваний, при которых инфильтрат на основе белка откладывается в тканях в виде бета-плиссированных фибрилл.

Подтип заболевания определяется тем, какой белок откладывается; хотя были описаны десятки подтипов, большинство из них невероятно редки или имеют тривиальное значение.

Этот анализ будет сосредоточен на основных системных формах амилоидоза, которые часто затрагивают сердце.

Номенклатура

Правильная номенклатура использует букву «А» для амилоида, за которой следуют буква (буквы), указывающая на основной депонируемый белок. Например, амилоидоз легкой цепи представляет собой «AL» («A» для амилоида и «L» для легкой цепи).

Транстиретин-амилоидоз — «ATTR» («A» для амилоида и «TTR» для транстиретина).

Такие термины, как «первичный амилоидоз», «вторичный амилоидоз», «сенильный амилоидоз» и «семейная амилоидная кардиомиопатия», часто приводят к путанице и их, как правило, следует избегать.

Подавляющее большинство сердечного амилоидоза вызвано одним из двух белков: легкими цепями или транстиретином. Далее следует обсуждение презентаций и конкретных методов лечения для этих двух подтипов.

Light-Chain (AL) Амилоидоз

Наиболее часто диагностируемой формой системного амилоидоза является AL амилоидоз. Полное обсуждение патофизиологии заболевания выходит за рамки этого обзора, но краткое рабочее понимание полезно, чтобы лучше понять варианты лечения.

Плазматические клетки находятся в основном в костном мозге и вырабатывают большое количество антител. Антитела состоят из тяжелых цепей и легких цепей.

Когда плазматическая клетка становится клональной (по существу становится злокачественной), она и ее клоны обычно продуцируют клональное антитело и клональный избыток легкой цепи, связанный с этим антителом.

На данный момент, есть три возможных результата:

Клон плазматических клеток захватывает небольшую часть костного мозга, и легкая цепь безвредно выводится с мочой. Это состояние называется моноклональной гаммопатией неопределенного значения.

Клон плазматических клеток занимает большую часть костного мозга, что может привести к гиперкальциемии, анемии, литическим поражениям и / или почечной дисфункции. Это состояние называется миеломой.

Читайте также:  Эктопия («эрозия») шейки матки и дисплазия шейки матки - Ваш Онлайн доктор

Клон плазматических клеток производит легкую цепь, которая склонна к неправильному складыванию в бета-плиссированные листы. Эти легкие цепи циркулируют в кровотоке и откладываются в одной или нескольких тканях. Это состояние называется AL амилоидоз.

Отложения амилоида AL могут встречаться практически в любом органе, и характер поражения органов варьируется от пациента к пациенту.

Распространенные участки вовлечения и связанные с ними проявления включают почки (альбуминурия и потенциальная почечная недостаточность), печень (повышение уровня щелочной фосфатазы и потенциальная печеночная недостаточность), желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) (дисфагия, запор, мальабсорбция и желудочно-кишечное кровотечение), язык ( макроглоссия) и нервы (периферическая невропатия и вегетативная дисфункция). Пациенты редко имеют клиническое поражение всех этих систем органов.

Сердечные проявления включают сердечную недостаточность (СН) (диастолическая> систолическая) и аритмии (тахиаритмия / брадиаритмия).

Ключом к диагнозу является желудочковая «гипертрофия», наблюдаемая на эхокардиографии с неадекватно мало выраженными электрическими изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ).

Натрийуретический пептид B-типа и натрийуретический пептид pro-B-типа N-конца обычно повышен при сердечном амилоидозе, и анализы тропонина часто являются хронически положительными при низких уровнях (0, 1-1 нг / мл) из-за продолжающегося постепенного разрушения кардиомиоцитов.

Транстиретин (АТТР) амилоидоз

Транстиретин (преальбумин) является обильным белком, вырабатываемым печенью, и функционирует в качестве переносчика тироксина и ретинола. Обычно он циркулирует преимущественно как гомотетрамер с небольшим количеством транстиретина, циркулирующего в мономерной форме. Мономерная форма транстиретина склонна к неправильному складыванию и постепенно откладывается в виде амилоидных отложений.

Существуют два основных подтипа амилоидоза ATTR: ATTR природного типа и мутантный ATTR.

В случае ATTR природного типа белок транстиретина является нормальным (не мутированным) белком и в течение десятилетий постепенно откладывается в виде амилоидных отложений.

Хотя небольшие количества отложений могут возникать в мягких тканях (вызывая синдром запястного канала) и сосудистой сети, первичные патологические отложения возникают в сердце.

Пациенты с мутантным ATTR были рождены с патологической мутацией в гене транстиретина, приводящей к ускоренному отложению амилоида. Мутантный ATTR чаще всего откладывается в сердце и / или нервах, причем характер отложения в значительной степени зависит от мутации.

В Соединенных Штатах наиболее часто встречающейся мутацией является мутация V122I; он присутствует у 3-3, 5% лиц африканского происхождения. Точная пенетрантность мутации неизвестна и, вероятно, преобладающие апикальные нарушения при их деформации.

Хотя степень CMR и аномалии деформации коррелировали с исходами у пациентов, на сегодняшний день трудно с уверенностью сказать, что они добавляют дополнительную информацию по сравнению с другими прогностическими моделями.

Кроме того, эти модели все же не достаточно специфичны для диагностики амилоидоза, чтобы избежать необходимости постановки точного диагноза, подтвержденного биопсией.

Роль повторных оценок позднего усиления гадолиния или времен спин-решеточной релаксации на CMR или оценки деформации с использованием эхокардиографии неясна. Что касается амилоидоза AL, неясно, что данный мониторинг значительно улучшает оценку реакции на заболевание, используя изменения в легких сывороточных цепях и биомаркерах сердца.

Прогноз

Прогноз при амилоидозе зависит, прежде всего, от степени поражения сердца и, при AL-амилоидозе, от уровня циркулирующих легких цепей.

Поскольку возможности химиотерапии в последние годы значительно расширились, прогноз для амилоидоза AL также заметно улучшился, при этом ожидаемая продолжительность жизни большинства пациентов, включая многих из них со значительным поражением сердца, измеряется годами, а не месяцами. Прогноз в ATTR амилоидоз, как правило, лучше, чем при амилоидозе AL, хотя обе формы заболевания все еще имеют высокую годовую смертность.

Для AL амилоидоза были предложены различные системы стадирования, большинство из которых сосредоточено в основном на степени поражения сердца.

Широко используемая система стадирования, опубликованная в 2004 году, основывалась исключительно на двух биомаркерах сердца: тропонине (T или I) и N-терминальном натрийуретическом пептиде про-B-типа.

Степень оценки была оценена как 1, 2 или 3 в зависимости от того, 0, 1 или 2 биомаркера были повышены.

Этапная система успешно выявила четкие кривые выживаемости, хотя общая выживаемость оставалась неутешительной во всех 3 группах с медианной выживаемостью 26, 4, 10, 5 и 3, 5 мес на стадиях 1, 2 и 3 соответственно.

Пересмотренная система этапов была опубликована той же группой в 2012 году, добавив абсолютную разницу в свободных легких цепях в качестве третьей переменной, таким образом, разделив пациентов на 4 этапа. В дополнение к повышению точности этапов, эта система продемонстрировала улучшения в целом. Выживаемость на всех стадиях со средней выживаемостью 94, 1, 40, 3, 14 и 5, 8 месяцев для стадий 1, 2, 3 и 4 соответственно. С продолжающимся развитием химиотерапии, вероятно, что выживание данных пациентов продолжит существенно улучшаться.

Лечение

Лечение АЛ-амилоидоза происходит по двум параллельным путям: лечение последствий дисфункции органов при одновременной попытке замедлить прогрессирование заболевания путем уничтожения клональных плазматических клеток (и, следовательно, сокращения циркулирующих патологических легких цепей) с помощью химиотерапии.

Специфическое для сердца лечение всех форм амилоидоза в значительной степени включает управление объемом (диуретики / ограничение соли) и управление аритмией. Нейрогормональные антагонисты, обычно используемые при СН, часто плохо переносятся и контрпродуктивны.

В частности, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина часто приводят к гипотонии (из-за вегетативной дисфункции и наличия небольшой полости левого желудочка с неспособностью увеличивать ударный объем в ответ на вазодилатацию), и бета-блокаторы часто усугубляют брадиаритмию.

Дигоксин связывается с амилоидными фибриллами, что приводит к потенциальной токсичности дигоксина даже при нормальных уровнях в крови, и его, как правило, следует избегать.

Кардиостимуляторы часто необходимы из-за высокой распространенности заболеваний, связанных с проводимостью (особенно при амилоидозе ATTR). Мерцательная аритмия встречается часто и часто плохо переносится, часто требуя кардиоверсии и / или антиаритмической терапии (чаще всего амиодарона).

Желудочковые аритмии и внезапная сердечная смерть также распространены.

Исторически сложилось так, что имплантируемые кардиовертер-дефибрилляторы (ICD) не поощрялись из-за плохого прогноза, связанного с амилоидозом сердца, но более поздние данные свидетельствуют о том, что ICD могут быть эффективной частью стратегии лечения у пациентов с разумным прогнозом от амилоидоза сердца (> 1 года). )

Поскольку сердечный амилоидоз необратим и часто может быть связан с тяжелыми симптомами и высокими показателями смертности, сердечно-сосудистую трансплантацию следует рассматривать у хорошо отобранных пациентов.

Трансплантация сердца должна сопровождаться стратегией на основе химиотерапии для контроля производства легких цепей. При амилоидозе ATTR важно исключить значительную неврологическую вовлеченность пациентов с семейными формами.

Во всех случаях мы рекомендуем проводить трансплантацию только в центрах, где есть опыт трансплантации пациентов с амилоидозом.

За последнее десятилетие варианты химиотерапии при амилоидозе AL заметно улучшились, так что большинство пациентов могут достичь значительного снижения (и иногда полной нормализации) своих циркулирующих патологических легких цепей.

Химиотерапия обычно включает комбинацию нескольких классов противоопухолевых средств, включая алкилаторы (например, мелфалан или циклофосфамид), стероиды (например, дексаметазон), ингибиторы протеаз (например, бортезомиб или карфилзомиб) и / или иммуномодуляторы (например, леналидомид).

Альтернативная стратегия включает пересадку ауто-стволовых клеток с использованием высокодозной химиотерапии с алкилирующим агентом.

Хотя трансплантация ауто-стволовых клеток может быть эффективным методом снижения легких цепей и используется во многих центрах, единственное рандомизированное исследование, сравнивающее его со стандартной химиотерапией, показало, что трансплантация ауто-стволовых клеток имеет худшие результаты. Стандартные варианты химиотерапии в течение последнего десятилетия, практика нашего центра заключается в том, чтобы проводить трансплантацию ауто-стволовых клеток лишь в редких случаях.

Поскольку ATTR амилоидоз не является злокачественным процессом, химиотерапия не играет никакой роли. Хотя в настоящее время нет утвержденных препаратов, модифицирующих заболевание, для лечения амилоидоза АТТР, несколько препаратов были изучены и / или находятся на поздней стадии испытаний. К ним относятся следующие:

Дифлунизал. Этот нестероидный противовоспалительный препарат, одобренный для лечения боли при артрите, стабилизирует тетрамерную форму транстиретина.

Рандомизированное исследование продемонстрировало замедление прогрессирования заболевания среди пациентов с полинейропатией из-за мутантного амилоидоза ATTR.

Поскольку нестероидные противовоспалительные препараты сравнительно противопоказаны при СН, это вряд ли будет хорошим вариантом для кардиомиопатии ATTR.

Tafamidis. Этот агент одобрен в некоторых частях мира (Европа и Япония) для мутантного амилоидоза ATTR, вызывающего полинейропатию, но не одобрен в Соединенных Штатах. Фаза 3 исследования, посвященная изучению его полезности при кардиомиопатии ATTR (как ATTR природного типа, так и мутантного ATTR), завершила регистрацию, и результаты ожидаются.

РНК-интерференция. Два агента, которые действуют через небольшие интерферирующие РНК или РНК-интерференции (уменьшая выработку транстиретина печенью), находятся в фазе 3 испытаний на амилоидоз ATTR, включая как полиневропатию, так и кардиомиопатические формы.

Резюме

Парадигма сердечного амилоидоза заметно изменилась за последнее десятилетие, все большее количество пациентов, диагностируемых в плане амилоидоза и с заметными улучшениями в терапевтических вариантах.

Диагностические признаки включают необъяснимую гипертрофию желудочков с невыражеными изменениями ЭКГ и необъяснимую СН, возникающую с характерной дисфункцией других органов.

Окончательный диагноз требует биопсии и имеет решающее значение для окончательного подтипирования амилоидных отложений (например, AL и ATTR).

В случае амилоидоза AL лечение должно начинаться незамедлительно с химиотерапии (наш предпочтительный вариант) или аутотрансплантации стволовых клеток.

В случае амилоидоза ATTR пациенты должны быть направлены для оценки для включения в одно из текущих клинических испытаний. Кардиологическая коррекция в первую очередь включает диуретики / ритм-контроль.

Для отдельных пациентов следует рассмотреть возможность имплантации ICD или трансплантации сердца.

Поскольку заболевание, как правило, требует многопрофильной экспертизы, мы рекомендуем, когда это возможно, обращаться в амилоидный центр для консультации.

Статья добавлена 15 августа 2019 г.

Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *