Новое качественное лекарство от гепатита С

Какие же таблетки от гепатита С нужно принимать, если пациент плохо переносит интерферон и рибавирин или по состоянию здоровья не может лечиться по данной схеме и ему нужна современная безинтерфероновая терапия? В подобных ситуациях врачи назначают новейшие таблетки противовирусные препараты-ингибиторы прямого противовирусного действия. Такие препараты имеют целый ряд неоспоримых преимуществ, в том числе:

  • минимальный риск развития побочных эффектов;
  • минимальный перечень абсолютных противопоказаний;
  • самую короткую длительность курса лечения;
  • максимально удобны в применении;
  • максимально выраженный противовирусный лечебный эффект.

Нередко уже после первой недели лечения становится заметен хороший клинический результат и противовирусный эффект. У 95-98% пациентов искоренение вируса HCV и полное излечение от болезни наступает после 8-ми или 12-ти недель приема новейших таблеток.

Софосбувир, или «Совальди»

По мнению многих врачей софосбувир, sofosbuvir / SOF (торговое название препарата «Совальди») – это самый лучший на сегодняшний день ингибитор белка NS5B рнк-зависимой рнк-полимеразы комплекса репликации вируса HCV в одной таблетке 400 мг для лечения гепатита С, который есть в медицине.

Препарат является пангенотипным (то есть эффективен при любом генотипе вируса HCV), относится к числу самых эффективных и его применяют не только в России, но и в США, Европе и других странах мира.

Софосбувир нельзя назначать в виде монотерапии, его применяют только в комплексе с другими молекулами-ингибиторами и практически всегда получают великолепный результат.

Принимают лекарственное средство один раз в сутки, примерно в одно и то же время с интервалом 24 часа. Хороший профиль безопасности и редкие побочные эффекты позволили врачам начать применять софосбувир «Совальди» для лечения острой и хронической форм гепатита С даже у подростков в возрасте от 12 до 18 лет, имеющих массу тела не менее 35 килограммов.

Новое качественное лекарство от гепатита С

Даклатасвир, daclatasvir / DCV (торговое название препарата «Даклинза») – это пангенотипный ингибитор белка NS5A репликазы комплекса репликации вируса HCV, который демонстрирует высокую противовирусную эффективность и безопасность даже у больных с тяжелым и/или осложненным HCV-циррозом печени, не говоря уже о больных хроническим гепатитом С.

Стандартная доза препарата составляет 60 мг в сутки, однократно, внутрь (перорально). Лекарственное средство эффективно воздействует на все 6 встречающихся в клинической практике генотипов вируса HCV. Ингибитор белка NS5A репликазы даклатасвир комбинируют с ингибитором NS5B софосбувир (назначают при любом генотипе HCV) или ингибитором NS3/4A асунапревир (назначают при 1b генотипе HCV).

Новое качественное лекарство от гепатита С

Комбинированный препарат, в состав которого входят два ингибитора:

  • ледипасвир, ledipasvir / LDV (блокирует белок NS5A репликазу комплекса репликации вируса HCV), 90 мг;
  • софосбувир, sofosbuvir / SOF (блокирует белок NS5B рнк-зависимую рнк-полимеразу комплекса репликации вируса HCV), 400 мг.

Эффективность таблеток «Харвони» обусловлена их способностью быстро блокировать (ингибировать) два важных белка в цикле репликации вируса HCV, особенно белок NS5B, который крайне необходим для окончательного завершения сборки вируса.

Новое качественное лекарство от гепатита С

Комбинированный препарат «Харвони» с успехом применяют в режиме первичной DAA/1 безинтерфероновой терапии для лечения хронической формы заболевания гепатита С при 1-м, 4-м, 5-м и 6-м генотипах HCV. Принимают всего одну таблетку, всего один раз в сутки в течение 8-ми или 12-ти недель. Пациентам, которые принимают препарат «Харвони» не нужно дополнительно назначать рибавирин.

«Эпклюза», или Велпатасвир и Софосбувир в одной таблетке 100/400 мг

Существуют ли в современной медицине универсальные таблетки, которые способны эффективно бороться со всеми шестью известными генотипами вируса HCV? Ответ утвердительный.

Да! Такое лекарство существует, и оно рекомендовано к применению в клинической практике.

Комбинированный препарат «Эпклюза» содержит в своем составе два пангенотипных ингибитора двух белков цикла репликации вируса HCV:

  • 1-й ингибитор белка NS5A репликазы – велпатасвир (velpatasvir / VEL), 100 мг;
  • 2-й ингибитор белка NS5B рнк-зависимой рнк-полимеразы – софосбувир (sofosbuvir / SOF), 400 мг.

Неоспоримые преимущества этого уникального лекарственного средства для первичной DAA/1 безинтерфероновой терапии налицо:

  • эффективность до 98%;
  • высокая эффективность при любом (1-м, 2-м, 3-м, 4-м, 5-м и 6-м) генотипе HCV;
  • хорошие результаты даже у тяжелых больных с осложненным циррозом печени, внепеченочными проявлениями HCV-синдрома и криоглобулинемией.

В сутки нужно принимать всего лишь одну таблетку «Эпклюза» (велпатасвир 100 мг / софосбувир 400 мг). Длительность курса лечения не зависит от тяжести общего состояния пациента и характера течения заболевания гепатит С и всегда составляет 12 недель.

Новое качественное лекарство от гепатита С

Ультрасовременный комбинированный препарат с самым коротким курсом лечения для первичной DAA/1 и повторной DAA/2 безинтерфероновой терапии, в состав которого входят два ингибитора:

  • 1-й пангенотипный ингибитор – глекапревир, glecaprevir / GLE (блокирует белок NS3/4A сериновую протеазу комплекса репликации вируса HCV), 100 мг;
  • 2-й пангенотипный ингибитор – пибрентасвир, pibrentasvir / PIB (блокирует белок NS5А репликазу комплекса репликации вируса HCV), 40 мг.

Высочайшая эффективность таблеток «Мавирет» обусловлена их способностью ингибировать (блокировать) два очень важных белка-фермента, необходимых для размножения вируса гепатита С.

Комбинированный препарат «Мавирет» с успехом применяют в режиме первичной DAA/1 безинтерфероновой терапии для лечения хронического гепатита С при 1-м, 2-м, 3-м, 4-м, 5-м и 6-м генотипах HCV. Принимают сразу три таблетки, всего один раз в сутки в течение 8-ми, 12-ти или 16-ти недель в зависимости от особенностей клинической ситуации.

Новое качественное лекарство от гепатита С

Препарат «Мавирет» назначают как для первичной DAA/1 безинтерфероновой терапии (курс лечения 8, 12 или 16 недель), так и для повторной DAA/2 безинтерфероновой терапии, то есть для перелечивания рецидива гепатита С после неудачной первичной DAA/1-терапии в комбинации с препаратом софосбувир «Совальди» (курс лечения 12, 16 или 24 недели).

«Зепатир», или Гразопревир и Элбасвир в одной таблетке 100/50 мг

Комбинированный препарат прямого противовирусного действия, в состав которого входят два ингибитора:

  • гразопревир, grazoprevir / GZR (блокирует белок NS3/4A сериновую протеазу комплекса репликации вируса HCV, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС), 100 мг;
  • элбасвир, elbasvir / EBR (блокирует белок NS5А репликазу комплекса репликации вируса HCV, которая необходима для репликации вирусной РНК и сборки вириона), 50 мг.

Эффективность таблеток «Зепатир» обусловлена их способностью быстро блокировать (ингибировать) два важных белка в цикле репликации вируса HCV.

Комбинированный препарат «Зепатир» с успехом и эффективностью до 99% применяют в режиме первичной DAA/1 безинтерфероновой терапии для лечения больных хроническим гепатитом С при 1а, 1b и 4-м генотипах HCV. Усиленную комбинацию «Зепатир» + «Совальди» можно назначать при HCV-инфекции 3-го генотипа на 12 недель наивным пациентам, которые никогда ранее не получали никаких таблеток для лечения гепатита С.

Новое качественное лекарство от гепатита С

Принимают всего одну таблетку «Зепатир», всего один раз в сутки, вне зависимости от приема пищи, в течение 8-ми или 12-ти недель. Больным гепатитом С, которые получают препарат «Зепатир» не нужно дополнительно принимать рибавирин.

«Зепатир» выпускают в форме продолговатых, двояковыпуклых таблеток, покрытых пленочной оболочкой светло-коричневого цвета, с гравировкой «770» на одной стороне, гладких на другой стороне.

«Викейра Пак», или 3D-терапия

Данное лечебное средство относят к многокомпонентным – препарат содержит в своем составе три высокоактивных специфичных ингибитора (паритапревир, омбитасвир и дасабувир) белков-ферментов NS3/4A сериновой протеазы, NS5A репликазы и NS5B рнк-зависимой рнк-полимеразы цикла репликации вируса HCV. Молекулы-ингибиторы прямого противовирусного действия PTV/r (паритапревир), OBV (омбитасвир) и DSV (дасабувир) обладают ярко выраженным противовирусным эффектом.

Препарат широко применяют для лечения пациентов с 1а и 1b генотипами хронической HCV-инфекции, в том числе больных с компенсированным циррозом печени функционального класса Child-A (5-6 баллов по шкале Child-Pugh оценки тяжести цирроза печени).

Лекарство «Викейра Пак» выпускают в форме таблеток 2 разных типов – разных размеров и разных цветовых оттенков. Утром во время завтрака нужно принимать в общей сложности три таблетки (2 большие и одну маленькую) и примерно через 12 часов (вечером во время ужина) нужно принять еще одну маленькую таблетку.

Новое качественное лекарство от гепатита С

Длительность курса лечения зависит от особенностей клинической ситуации, стадии печеночного фиброза и опыта предыдущего лечения и может составлять 8, 12 или 24 недели. Длительность курса 3D-терапии «Викейра Пак» определяет только лечащий врач в индивидуальном порядке.

Общий перечень абсолютных противопоказаний для всех безинтерфероновых препаратов

Современные таблетки препараты-ингибиторы прямого противовирусного действия для первичной DAA/1 и повторной DAA/2 безинтерфероновой терапии очень хорошо переносятся, довольно редко вызывают побочные эффекты, но имеют некоторые противопоказания. В числе абсолютных противопоказаний выделяют следующие:

  • возраст пациента моложе 18 лет;
  • наличие у пациента того или иного злокачественного новообразования (онкология) с ожидаемой продолжительностью жизни менее 3 лет;
  • беременность и период кормления грудью.

Новые рекомендации европейской ассоциации по изучению печени (EASL) по лечению гепатита С препаратами прямого противлвирусного действия

Диагностическим тестом при гепатите С служит определение антител к вирусу методом ИФА (анти-HCV). Если антитела к HCV обнаружены, необходимо определять РНК HCV чувствительным методом молекулярной диагностики. В случае положительного результата на антитела и отрицательного результата определения РНК-HCV необходимо выполнять повторные исследования для подтверждения выздоровления.

Читайте также:  Выпускники-медики получат "лишние" подъемные

Цель лечения вирусного гепатита С

Цель лечения – полное удаление вируса и предупреждение заболеваний печени и внепеченочных заболеваний, включая воспалительно-дегенеративные поражения, фиброз, цирроз, рак печени и тяжелые внепеченочные проявления.

Контрольный показатель эффективности лечения

Устойчивый вирусологический ответ (УВО) – отсутствие вируса (определяемой РНК-HCV)через 12 и 24 недели после окончания лечения. Исследование необходимо проводить чувствительным методом молекулярной диагностики с нижним порогом определения 15 МЕ/мл и менее.

Результаты исследований с долгосрочным наблюдением показали, что УВО соответствует окончательному излечению от гепатита в 99% случаев.

У пациентов с циррозом и выраженным фиброзом исследования РНК-HCV следует продолжать и после получения УВО.

Обследование перед началом терапии (подробнее…)

  • Исключение других причин поражения печени
  • Прежде всего необходимо исключить другие факторы, влияющие на течение заболевания: наличие гепатотропных вирусов – гепатита В, ВИЧ, алкоголизма, аутоиммунного заболевания печени, поражение печени генетическими и метаболическими заболеваниями: гемахроматоз, сахарный диабет или ожирение, токсическое поражение печени и другие.
  • Оценка степени поражения печени.
  • Поскольку от стадии фиброза зависит вероятность выздоровления, прежде всего, необходимо выявление цирроза или выраженного фиброза. В настоящее время убедительно показана возможность оценки степени фиброза не инвазивными методами:
  • эластометрия / эластография (на аппарате фиброскан),
  • фибромакс и фибротест (по показателям крови)

Наиболееинформативным является совместноеопределение степени фиброза (по крови и на аппарате фиброскан), что полностью заменяет биопсию.

Пациентам с циррозом необходимо исключать гепатоцеллюлярную карциному (первичный рак печени), а также осложнение цирроза – выраженную портальную гипертензию с расширением вен пищевода и желудка. С этой целью важно до начала терапии провести ЭГДС (гастроскопию).

Для оценки состояния печени проводится биохимическое обследование крови с определением структурных (АЛТ, АСТ, ГГТ) и функциональных показателей (альбумин, общий белок, белковые фракции, фракции липидов), а также общий клинический анализ крови.

Определение характеристик вируса.

Для назначения противовирусной терапии необходимо определить вирусную нагрузку и генотип вируса. Количественное определение вируса должно проводиться чувствительным методом.

  1. Генотипы устанавливаются методами, позволяющими достоверно определить подтип вируса (например, 1а и 1в), так как они влияют на выбор терапии.
  2. Определение генетических характеристик пациента.
  3. Определение генотипа интерлейкина 28В не потеряло своего прогностического значения.
  4. Противопоказания для применения препаратов прямого противовирусного действия.

Абсолютных противопоказаний к применению препаратов прямого противовирусного действия нет. Следует соблюдать меры предосторожности при лечении препаратом софосбувир пациентов с заболеваниями почек и сердца.

Пациентам с декомпенсированным циррозом класса В и С противопоказана комбинация препаратов Викейра Пак. Продолжается исследование безопасности препарата симепревир для пациентов с декомпенсированным циррозом.

  • Показания к лечению: кого следует лечить?
  • Все пациенты с компенсированным и декомпенсированным хроническим гепатитом С являются кандидатами на лечение, если они не имеют противопоказаний.
  • Не имеет значения, получали они ранее терапию или нет.

Приоритет в лечении определяется стадией фиброза. В первую очередь следует назначать терапию пациентам с фиброзом F3-F4 по шкале METAVIR.

Пациентам с декомпенсированным циррозом (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) лечение должно быть назначено незамедлительно. Желательно проводить его в условиях отделения трансплантологии.

  1. К группе высокого приоритета относятся также пациенты, коинфецированные ВИЧ и гепатитом В, а также с клинически значимыми  внепеченочными проявлениями, такими как васкулит, сопровождающийся криоглобулинемией.
  2. Пациентам с умеренным фиброзом F2 назначение лечения оправдано, однако при необходимости оно может быть отложено (например, по материальным соображениям).
  3. Время начала терапии у пациентов без проявлений или с легким течением  заболевания (F0-1)  и без внепеченочных симптомов определяется индивидуально.
  4. Препараты прямого противовирусного действия, доступные в Европе.
  5. СОФОСБУВИР – следует принимать в дозе 400 мг (1 таблетка) один раз в сутки.
  6. Софосбувир выводится в основном (80%) почками с мочой, поэтому назначение его требует осторожности у пациентов с заболеваниями почек.
  7. Возможны межлекарственные взаимодействия с многими препаратами, поэтому следует внимательно относиться к сопутствующим заболеваниям и корректировать прием препаратов, назначенных для лечения этих заболеваний.

ЛЕДИПАСВИР – доступен в комбинации с софосбувиром (400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира). Доза для приема – 1 таблетка в день независимо от приема пищи.

Так как ледипасвир может взаимодействовать с другими лекарственными препаратами, следует соблюдать меры предосторожности, с частым контролем функции почек. Кроме того, важно учитывать прием пациентом статинов и препаратов в схеме антиретровирусной терапии.

СИМЕПРЕВИР – следует принимать 1 капсулу 150 мг 1 раз в сутки. Пациентам, принимающим симепревир, противопоказаны некоторые препараты, в том числе антиретровирусные.

ДАКЛАТАСВИР – 1 таблетка 60 мг 1 раз в сутки. Многочисленные лекарственные взаимодействия даклатасвира требуют внимательного отношения при его назначении и соответственно контроля при его применении.

ВИКЕЙРА ПАК – комплексный препарат, включающий 4 действующих вещества (ритонавир, усиливающий действие паритапревира, омбитасвир и дасабувир).

Рекомендуемая дозировка 1 раз в сутки во время еды 2 таблетки ритонавира/паритапревира/омнитасвира, а также дасабувир 2 раза в сутки. При назначении следует учитывать многочисленные лекарственные взаимодействия и класс цирроза.

  • Варианты лечения различных групп пациентов.
  • Для лечения хронического гепатита С противовирусными препаратами прямого действия существует несколько различных схем, эффективность и  безопасность которых проверена во многих клинических испытаниях.
  • Выбор комбинаций лекарственных средств осуществляется врачом и зависит от генотипа и подтипа вируса, тяжести заболевания печени, результатов предшествующей терапии.

Длительность терапии зависит от степени поражения печени и наличия компенсированного или декомпенсированного цирроза. Стандартный курс терапии – 12 недель, при циррозе может быть увеличен до 24 недель.

Возможно назначение дополнительно к схеме лечения препарата рибавирин у пациентов с циррозом и с отрицательными прогностическими факторами ответа на лечение, например, при содержании тромбоцитов менее 75х10^3/мкл.

Для лечения пациентов с генотипом 1 (1а и 1в) существует 4 рекомендованные схемы препаратов прямого противовирусного действия:

  • Софосбувир+ледипасвир
  • Софосбувир+симепревир
  • Софосбувир+даклатасвир
  • Викейра Пак

Для лечения пациентов с генотипом 2 существует только одна безинтерфероновая схема: софосбувир+даклатасвир в течение 12 недель.

Пациентов с циррозом,  ранее уже получавших или не получавших терапию, следует лечить также 12 недель.

Для лечение пациентов, инфицированных HCV генотипа 3, пока существует только одна схема безинтерфероновой терапии: софосбувир +даклатасвир.

Ледипасвир в отношении HCV генотипа 3 значительно менее эффективен, чем даклатасвир, поэтому схемы с применением ледипасвира для этого генотипа не рекомендованы.

  1. Пациентам с HCV генотипа 3 с циррозом, получавшим или не получавшим ранее терапию, следует назначать эту схему лечения с добавлением рибавирина и длительностью курса 24 недели.
  2. Контроль лечения
  3. В процессе лечения необходимо контролировать эффективность и безопасность (побочные нежелательные эффекты).
  4. Контроль эффективности лечения основан на регулярном определении уровня РНК HCV с использованием чувствительных количественных методов.
  5. РНК HCV следует определять до начала терапии, через 2 недели, а затем через 4, 8 и 12 недель, а также через 12 и 24 недели после окончания курса лечения.
  6. Прекращение терапии вследствие ее бесперспективности при лечении препаратами прямого противовирусного действия правилами НЕ предусмотрено.
  7. Контроль безопасности лечения

Схемы лечения препаратами прямого противовирусного действия хорошо переносятся. Случаи выраженных нежелательных явлений, требующих отмены препаратов, отмечены редко.

Однако, во время терапии необходимо контролировать проявления токсичности других препаратов, применяемых для лечения сопутствующих заболеваний, а также  проявления лекарственных взаимодействий. При лечении схемами, содержащими софосбувир, необходимо контролировать состояние почек.

Наиболее часто отмечаются утомляемость и головная боль.

Лечение следует безотлагательно прекратить при обострении гепатита (АЛТ выше нормы в 10 раз).

Тактика лечения пациентов с ожирением и метаболическим синдромом

При выявлении у пациентов с HCV сопутствующего поражения печени в результате метаболического синдрома (неалкогольная жировая болезнь печени — стеатоз) необходимо провести дополнительное обследование на показатели обменных и гормональных нарушений, характерных для этого заболевания.

Рекомендуется для оценки степени поражения печени использовать исследование крови – Фибромакс, которое дает возможность оценить отдельно степень поражения печени вирусом и отдельно метаболическим синдромом.

Тактика лечения зависит от степени поражения печени в целом, и отдельно каждым повреждающим фактором. Лечение противовирусными препаратами может быть назначено сразу, а дальнейшее лечение метаболического синдрома после получения УВО.

Если степень поражения печени вирусом значительно меньше, чем метаболическим синдромом, возможно начинать противовирусную терапию после лечения метаболического синдрома.

В случаях наличия сопутствующих заболеваний печени необходимо ставить целью лечения не только получение УВО, но и сохранение и восстановление печени, пострадавшей от других патологических факторов.

Читайте также:  Какой врач делает УЗИ? Какого врача выбрать?

Новые препараты для лечения гепатита С

Примерно у половины пациентов с гепатитом С, пораженных вирусом генотипа 1 -наиболее часто встречающегося генотипа вируса, можно рассчитывать на полное излечение после курса терапии современными препаратами интерферона и противирусного препарата рибавирин. При условии, что лечение было начато вовремя, до начала необратимых изменений в ткани печени, пациент вправе надеяться на полное выздоровление от гепатита С.

Значимые побочные эффекты от такого, пусть и эффективного лечения, заметно ухудшали качество жизни таких пациентов и требовали постоянного контроля со стороны врача в течение всего курса терапии. Поэтому, современная фармацевтическая индустрия постоянно ведет исследования и разработку новых препаратов для лечения вирусного гепатита С.

Сегодня инфекционисты внедряют в стандарт лечения вирусного гепатита С препараты ингибиторов протеазы NS3/A4. Среди них такие, как боцепревир и телапревир, а также новейшие представители этой группы софосбувир и симепревир. В настоящее время эти средства сочетаются с двумя препаратами стандартной противовирусной терапии — рибавирином и пегилированными интерферонами.

Такое сочетание позволяет значительно повысить эффективность в эрадикации вируса.

Механизм действия этих новейших препаратов заключается в торможении (ингибиторующее действие) протеазы вируса гепатита С NS3/4A, ингибировании цитохрома P450 3A и ингибировании P-гликопротеинов, а также полипептида 1B1.

Эти препараты представляют собой пероральное средство, которые обладают активностью против вируса гепатита С. Они также являются селективными ингибитором протеазы, действующей на вирусную NS3-4A сериновую протеазу и нарушают обработку вирусных белков и образование комплекса репликации вируса.

К сожалению, такое тройное сочетание этих препаратов оказывается малоэффективным у пациентов, которые ранее получали стандартную терапию рибавирином и интерферонами без заметного улучшения.

Из других новейших разработок фармацевтом можно называть такие препараты, как

  • даклатасвир (даклинза), который можно применять в сочетании с софосбувиром.
  • элбасвир и гразопревир — эти препараты эффективны при генотипах вируса 2, 4 и 6. препарат принимается один раз в день. Эти лекарственные средства могут дать надежду пациентам с циррозом, ВИЧ, хронической почечной недостаточностью на последней стадии и другими тяжелыми сопутствующими заболеваниями.
  • глекапревир и пибрентасвир (мавирет) — применяется при всех типах гепатита С, достаточно всего 3 таблетки в день.
  • ледипасвир — таблетированный препарат, совершивший революцию в лечении гепатита С. Это первый препарат для лечения гепатита С, который применяется без интерферона у пациентов как с типом 1, так и с типами 4, 5 и 6.
  • омбитасвир, ритонавир и паритапревир — данные препараты применяются у пациентов с гепатитом С тип 4 без цирроза печени. Они могут сочетаться с рибавирином. Сочетание этих препаратов с дасабувиром позволяет проводить терапию при гепатите С тип 1.
  • симепревир и софосбувир — данное сочетание показало свою эффективность у пациентов с гепатитом С тип 1.
  • софосбувир и велпатасвир — применяются в лечении всех типов гепатита С.
  • софосбувир, велпатасвир и воксилапревир — также применяется в лечении всех типов гепатита С.

Сегодня инфекционисты получили в качестве борьбы с гепатитом С многообещающие сочетания новейших и высокоэффективных препаратов, которые позволяют в течение 3 — 6 месяцев терапии полностью излечить пациента от гепатита С, при этом с минимальным риском осложнений и побочных эффектов.

Софбувир — официальная инструкция по применению, аналоги, цена, наличие в аптеках

Синонимы, аналоги Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-006616

Торговое наименование:

Софбувир

Международное непатентованное или группировочное наименование:

софосбувир

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:

Действующее вещество:
Софосбувир 400 мг
Вспомогательные вещества:
Ядро:
Гипролоза 80,0
Кремния диоксид коллоидный 6,0
Мальтитол 134,0
Натрия стеарилфумарат 6,0
Повидон К30 14,0
Пленочная оболочка:
Титана диоксид 2,0
Макрогол 3350 2,1
Поливиниловый спирт 4,2
Тальк 1,7
Масса таблетки без оболочки 640
Масса таблетки, покрытой пленочной оболочкой 650

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые. На изломе таблетка белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство

Код ATX:

J05AP08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса.

Софосбувир – нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридин трифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи.

В диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоль этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавлял активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а ВГС, вызывая её 50% ингибирование (IC50).

Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека или полимеразу митохондриальной РНК.

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1а, 1b, 2а, 3а и 4а составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014-0,015 мкмоль. Среднее значение и стандартное отклонение (М±SD) ЕС50 софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило 0,068±0,024 мкмоль для генотипа 1а; 0,11±0,029 мкмоль для генотипа 1b; 0,035±0,018 мкмоль для генотипа 2 и 0,085±0,034 мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

  • Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.
  • Резистентность
  • В культуре клеток

Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной заменой S282T в регионе NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а).

Сайт-направленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2-18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89-99% по сравнению с вирусом гепатита С дикого типа.

Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа.

В клинических исследованиях

Из 991 пациента, получавшего софосбувир в рамках клинических исследований (КИ), 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приема исследуемого препарата и концентрации РНК ВГС>1,000 МЕ/мл.

Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценили у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%) получены у 221 из этих пациентов.

Замена S282T, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Замена S282T в регионе NS5B была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром.

Замена S282T возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 недель, и больше уже не определялась методом глубокого секвенирования через 12 недель после прекращения терапии.

Две замены в регионе NS5B, L159F и V321А, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 ВГС в период рецидива после прекращения терапии в рамках КИ.

Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах пациентов с такими заменами не обнаружено.

Кроме того, замены S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

  1. Влияние исходных полиморфизмов ВГС на эффективность лечения
  2. Взрослые
  3. При анализе влияния исходных полиморфизмов ВГС на исход терапии не наблюдалось статистически значимой связи между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС (замена S282T) и эффективностью лечения.
  4. Дети 12 лет и старше

У 47 пациентов в исследовании Фазы 2 на исходном уровне были получены NS5B последовательности. У одного из пациентов данного исследования была выявлена замена F289L в регионе NS5B, ассоциированная с резистентностью, при этом пациент достиг устойчивый вирусологический ответ (УВО12).

Перекрестная резистентность

Репликоны ВГС, экспрессирующие замену S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам препаратов для лечения гепатита С.

Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с заменами L159F и L320F в регионе полимеразы NS5B, связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам.

Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении замен, связанных с резистентностью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидным ингибиторам полимеразы NS5B, ингибиторам NS3 протеазы и ингибиторам NS5A.

  • Клиническая эффективность и безопасность
  • Эффективность софосбувира оценивалась в пяти исследованиях с участием 1568 взрослых пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС), вызванным вирусами генотипов от 1-6.
  • Дети 12 лет и старше
Читайте также:  Болит живот во время овуляции в СПБ

Эффективность софосбувира у пациентов с ХГС в возрасте от 12 до 18 лет оценивали в открытом клиническом исследовании Фазы 2, в которое было включено 50 пациентов с генотипом 2 (n = 13) или генотипом 3 (n = 37) ВГС. Пациенты с ВГС 2 или 3 генотипа в рамках клинического исследования получали софосбувир с рибавирином в течение 12 или 24 недель, соответственно.

У 100% (13/13) пациентов с гепатитом 2 и у 97% (36/37) пациентов с генотипом 3 был достигнут УВO12. Ни у одного пациента не было зафиксировано вирусологической неудачи или рецидива. Один пациент с генотипом 3 достигнут УВO4, однако не явился на визит, соответственно УВО12.

Фармакокинетика

Софосбувир – нуклеотидное пролекарство, которое подвергается интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90%) метаболит, GS-331007, не активен. Он формируется посредством последовательных и параллельных путей образования активного метаболита.

Всасывание

После приема внутрь софосбувир быстро всасывался, а его максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигалась через 0,5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. Сmax неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата.

По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 ВГС, значения площади под фармакокинетической кривой в течение 24 часов после приема препарата (AUC0-24) ДЛЯ софосбувира и его неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии 1010 нг*час/мл и 7200 нг*час/мл, соответственно.

По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже, соответственно.

Влияние пищи

Прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раз, при этом наблюдалось незначительное влияние на Сmax. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).

Распределение

Софосбувир не является субстратом транспортных белков захвата в печени, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 или 1В3, а также транспортного белка органических катионов (ОСТ) 1.

Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS-331007) не является субстратом почечных транспортеров, включая переносчик органических анионов (OAT) 1 или 3, или (ОСТ) 2, белки множественной лекарственной резистентности (MRP2), гликопротеин Р (P-gp), белок резистентности рака молочной железы (BCRP) или белок-переносчика МАТЕ1.

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортных белков лекарственных препаратов P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОСТ1. GS-331007 не является ингибитором ОАТ1, ОСТ2 и МАТЕ1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл.

Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека.

После однократного приема 400 мг [14С]-софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности 14С в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.

Метаболизм

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203).

Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro. Софосубвир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1А1 или изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

После однократного, перорального приема 400 мг [14С]-софосбувира, системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4% и >90%, соответственно, от системной экспозиции софосбувира и его метаболитов (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

Выведение

После однократного, перорального приема 400 мг [14С]-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось почками, кишечником и легкими, соответственно.

Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией.

Средний период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 часа и 27 часов, соответственно.

  1. Линейность/нелинейность
  2. Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг значения площади под фармакокинетичской кривой (AUC) для софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональны дозе.
  3. Особые группы пациентов
  4. Дети 12 лет и старше

Экспозиция софосбувира и неактивного метаболита GS-331007 после применения софосбувира (400 мг) у детей от 12 до 18 была сравнима с экспозицией у взрослых в исследованиях Фазы 2/3. Параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей до 12 лет не установлены.

Пожилые пациенты

У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). В рамках КИ частота ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.

  • Пол и этническая принадлежность
  • Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов.
  • Пациенты с почечной недостаточностью

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации, рСКФ, >80 мл/мин/1,73 м²), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, площадь под фармакокинетической прямой от момента однократного приема препарата до бесконечности AUC0-inf софосбувира была выше, соответственно, на 61%, 107% и 171%, a AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451%, соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 час после сеанса гемодиализа. AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН было невозможно достоверно определить. Однако данные показывают, как минимум, 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа или при приеме софосбувира через 1 час после сеанса гемодиализа, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степенью тяжести не требуется изменения дозы препарата.

Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»),

Пациенты с печеночной недостаточностью

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, a AUC0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9%, соответственно.

Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести не рекомендуется изменять дозу софосбувира.

Взаимосвязь фармакокинетики/ фармакодинамики

Было показано, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа, коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Тем не менее, ни один из этих параметром не является основным суррогатным маркером для оценки эффективности (УВО12) при применении терапевтической дозы 400 мг.

Показания к применению

Препарат Софбувир показан к применению в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов и детей в возрасте с 12 до 18 лет.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к софосбувиру или любому другому компоненту препарата;
  • Беременность;
  • Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
  • Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (рСКФ

Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *