Амилоидоз АА — что это такое и как лечить?

Амилоидоз (амилоидная дистрофия) — гетерогенное заболевание, связанное с нарушением белкового обмена, сопровождающееся образованием и отложением в тканях специфического белково-полисахаридного комплекса — амилоида.

Амилоидоз может быть приобретенным или наследственным. Заболевание может быть локализованным или системным. Амилоид может аккумулироваться в печени, почках, сердце, нервах, и кровеносных сосудах, причиняя различные клинические синдромы, включая кардиомиопатию, гепатомегалию, протеинурию, макроглоссию, вегетативную дисфункцию, невропатию, почечную недостаточность, гипертензию.

Амилоидоз АА - что это такое и как лечить?

Амилоидоз, Узел, Конго Красный

Выделяют множество видов амилоидоза, в частности:

  • AL-амилоидоз (immunoglobulin light chains derived) — первичный амилоидоз.
  • AA-амилоидоз (acquired) — вторичный амилоидоз.
  • AF-амилоидоз (средиземноморская перемежающая лихорадка) — наследственная форма амилоидоза, с аутосомно-рецессивным механизмом передачи.
  • AH-амилоидоз (hemodialisis-related) — наблюдается исключительно у больных, находящихся на гемодиализном лечении.
  • AE-амилоидоз — форма местного амилоидоза, развивающаяся в некоторых опухолях.
  • ASC1-амилоидоз — старческий системный амилоидоз.
  • Аβ-амилоидоз — при болезни Альцгеймера.

В данной статье более подробно будут рассмотрены два наиболее часто встречающихся вида амилоидоза: первичный и вторичный.

Итак, что же такое первичный амилоидоз или AL-амилоидоз?

Определение заболевания

Амилоидный амилоидоз легкой цепи (AL), первичный системный амилоидоз (PSA) или просто первичный амилоидоз.

Заболевание возникает, когда клетки человека, продуцирующие антитела (плазмоциты), не функционируют должным образом и производят аномальные белковые волокна из компонентов антител, называемых легкими цепями.

Эти легкие цепи образуют амилоидные отложения, которые могут нанести серьезный ущерб различным органам. Аномальные легкие цепи в моче иногда называют “Белок Бенс-Джонса”.

Эпидемиология

AL-амилоидоз является наиболее распространенным типом системного амилоидоза в развитых странах с предполагаемой заболеваемостью 9 случаев на миллион жителей в год. Средний возраст диагностированных пациентов составляет 65 лет и менее 10% пациентов моложе 50 лет.

Признаки и симптомы

AL-амилоидоз может влиять на широкий диапазон органов, и ,следовательно, проявляется рядом симптомов. Почки являются наиболее часто поражемым органом при АL-амилоидозе. Симптомы заболевания почек и почечной недостаточности могут включать застой жидкости, отек и одышку.

Сердечные осложнения, которые затрагивают более трети пациентов, включают сердечную недостаточность и нерегулярное сердцебиение.

Другие симптомы могут включать желудочно-кишечные расстройства, увеличение печени, угнетение функции адреналовых и других инкреторных желез, изменение цвета кожи, усталость и потерю веса.

Амилоидоз АА - что это такое и как лечить?

Системный АL-амилоидоз. A.Макроглоссия с боковым гребешком языка. B. Двусторонняя периорбитальная пурпура. C.Псевдо-спортивный вид вторичных диффузных мышечных инфильтратов. D.

Объемистая гепатомегалия из-за первичного печеночного амилоидоза. E.Диффузные двусторонние интерстициальные заболевания легких. F.Увеличение подчелюстной железы. Локализованный АL-амилоидоз. G.

Узловой конъюнктивный амилоидоз. H.Горатнный амилоидный комок.

Диагностика заболевания

Диагноз основывается на исследовании вовлеченного в патологический процесс участка, показывающего Конго красноположительные амилоидные отложения, которые окрашивают положительным антителом анти-LC иммуногистохимией и / или иммунофлуоресценцией. В связи с системным характером заболевания, неинвазивные биопсии, такие как аспирация брюшного жира, должны быть рассмотрены перед взятием биопсий из вовлеченных органов, чтобы уменьшить риск кровотечений.

Амилоидоз АА - что это такое и как лечить?

Кроме того, можно исследовать кровь и мочу на наличие «легких цепей», которые могут формировать отложения амилоида, вызывая заболевание.

Лечение

Наиболее эффективное лечение — аутологичные трансплантации костного мозга с помощью стволовых клеток. Однако не всем пациентам предписывают такой вид лечения.

Другие методы лечения могут включать применение химиотерапии, аналогичной той, которая используется при множественной миеломе. Комбинация мелфалана и дексаметазона была найдена эффективной у тех, кто не подходит для трансплантации стволовых клеток, и комбинация бортезомиба и дексаметазона в настоящее время широко распространена в клиническом использовании.

Прогноз

Продолжительность жизни при АL-амилоидозе зависит от спектра поражения органов (основным фактором прогноза является амилоидная болезнь сердца), тяжести поражения отдельных органов и гематологического ответа на лечение.

Далее рассмотрим вторичный или AA-амилоидоз

Определение заболевания

Амилоидоз-АА также известен как вторичный амилоидоз, или реактивный внутрирастительный амилоидоз. Он возникает у пациентов с пролонгированными, хроническими воспалительными или инфекционными заболеваниями на протяжении нескольких лет.

У большинства пациентов с амилоидозом-АА обнаруживаются отложения амилоида в почках, что нарушает структуру почки и вызывает расстройство функции почки, наиболее часто проявляется появлением протеина в моче. В селезенке всегда имеются амилоидные отложения, количество которых может быть увеличено. Могут также быть отложения амилоида в других частях тела, которые обычно не вызывают симптомов.

Фибриллы обнаруженные в амилоидных отложениях образуются из белка, называемого амилоидным А белком, который является производным от нормального кровяного белка неизвестной функции, называемого белком сывороточного амилоида А (SАА). SАА, который вырабатывается в печени, содержится в очень малых количествах (менее 5 мг на литр) в крови всех здоровых людей.

Но в ответ на множество видов воспаления, инфекции или ушибы тела, продукция SAA значительно увеличивается, вместе с продукцией другого нормального протеина — C-реактивного протеина (CRP).

Производство некоторых других белков крови также увеличивается, хотя и в гораздо меньшей степени, как часть этой нормальной реакции на болезнь, которая называется реакцией острой фазы.

Какие заболевания могут повышать риск возникновения амилоидоза?

  • Воспалительные заболевания, которые чаще всего приводят к амилоидозу АА, относятся к следующим категориям.
  • Ревматологические заболевания, в том числе: ревматоидный артрит, ювенильный артрит, анкилозирующий спондилит и псориатический артрит.
  • Воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, включая болезнь Крона и язвенный колит.
  • Хронические инфекции, такие как: туберкулез, бронхоэктатическая болезнь, остеомиелит, или инфекции, связанные с муковисцидозом, СПИД.
  • Злокачественные заболевания, включая болезнь Ходжкина, рак почки и болезни Кастельмана.
  • Наследственные расстройства, которые вызывают нарушение воспалительных генов, как: семейная Среднеземноморская лихорадка (FMF).

Как проявляется вторичный амилоидоз?

Наиболее распространенные симптомы амилоидоза АА вызваны отложениями амилоида в почках. Сначала отложения вызывают нарушение функции почек, а со временем могут привести к конечной стадии почечной недостаточности.

  1. Симптомы болезни почек может включать в себя:
  2. • протеинурия (белок в моче);
  3. • отеки ног (отек);
  4. • потеря веса и ухудшение аппетита;
  5. • одышка;
  6. • тошнота и рвота;
  7. • зуд кожи;
  8. •повышенная потребность в мочеиспускании на ранних стадиях.

Амилоидоз АА обычно вызывает увеличение селезенки, которое часто не вызывает никаких симптомов, но может быть обнаружено при осмотре врачом. Редко: отложения амилоида АА в щитовидной железе могут вызвать зоб.

Отложения амилоида АА в печени могут вызвать увеличение печени. Могут быть отложения амилоида АА в кишечнике и надпочечниках. Эти обычно не вызывает никаких симптомов, но иногда в редких случаях, они могут иметь серьезные последствия.

Амилоид АА в сердце очень редко имеет клинически значимые эффекты.

Как диагностируют амилоидоз-АА?

Пациенты с амилоидозом АА обычно обращаются к врачу из-за нарушений функции почек. Более чем в 90% случаев, протеинурия (белок в моче) является первым признаком.

  • Таким образом, врачи могут заподозрить амилоидоз АА, если у пациента с давним воспалительным состоянием развиваются симптомы заболевания почек, особенно если есть также увеличенная селезенка. Другие признаки заболевания почек при амилоидозе АА могут включать:
  • — большое количество белка в моче (>3,5 г / сут);
  • — низкий уровень альбумина в крови;
  • — периферический отек – опухшие лодыжки.
  • — гематурия (кровь в моче);
  • — дефекты почечных канальцев;
  • — нефрогенный несахарный диабет;
  • — кальцификация почек (отложения кальция в почках).

Диагноз амилоидоза может быть подтвержден (или может быть устранен) путем взятия биопсии из почки и / или прохождения сканирования SAP. Сканирование SAP показывает распределение и количество амилоида в органах по всему телу. Сканирование SAP произвело революцию в понимании естественного течения амилоидоза и его реакции на лечение.

Биопсии могут показать микроскопические следы амилоида в небольших образцах тканей, но не могут обеспечить обзор всего тела. Сканирование SAP является единственным способом получить полную картину степени заболевания.

При амилоидозе АА повторное последовательное сканирование SAP может быть очень полезно, показывая, что амилоидные отложения регрессируют (сокращаются), когда эффективно лечится основное воспалительное заболевание.

Лечение заболевания

Лечение всех видов амилоидоза в настоящее время основано на следующих принципах:

1.Сокращение средств обеспечения для формирования амилоидного белка-предшественника(для этого применяют Колхицин).

2.Поддержание функций органов содержащих амилоид.

Подтип АА не лечится.

Случай AA-амилоидоза у больного с хронической тофусной подагрой — Практическая медицина — Практическая медицина. Журнал для практикующих врачей и специалистов

Представлен редкий случай развития системного амилоидоза при подагре, демонстрирующий трудности дифференциальной диагностики при хроническом артрите, сопровождающимся поражением почек.

The case of AA — amyloidosis in a patient with chronic tofus gout

It was presented a rare case of systemic amyloidosis in gout, demonstrating the difficulty of differential diagnosis of chronic arthritis, accompanied by renal impairment.

Подагра — системное заболевание, при котором в различных тканях откладываются кристаллы моноурата натрия и у лиц с гиперурикемией развивается воспаление, обусловленное внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1]. Распространенность подагрического артрита в популяции достаточно высока и составляет 5-28 на 1000 мужчин и 1-6 на 1000 женщин, а число новых случаев в год — 1-3 на 1000 мужчин и 0,2 на 1000 женщин [2].

Одной из форм подагры является хроническая тофусная подагра. Тофусы — это отложения кристаллов моноурата натрия. Тофусы являются поздними проявлениями болезни, могут локализоваться в любом участке тела или органах, нарушая их функцию. Хорошо известным проявлением тофусной болезни при подагре является поражение почек.

Основными формами поражения почек, связанными с повышенной концентрацией мочевой кислоты в крови или моче, являются мочекаменная болезнь, уратная нефропатия («подагрическая почка»), включающая острую мочекислую блокаду канальцев почек и хроническую уратную нефропатию, связанную с интерстициальными отложениями уратов, а также иммунный гломерулонефрит, связанный с нарушениями пуринового обмена, выделяемый отдельными авторами. Помимо почек кристаллы мочевой кислоты могут откладываться в сердце, нервной системе, желудочно-кишечном тракте. У 20-40% больных отмечается незначительная протеинурия, мягко протекающая артериальная гипертензия, значительно реже встречается тяжелая артериальная гипертензия с исходом в нефросклероз, хроническая почечная недостаточность. Несмотря на подробное описание подагры уже в прошлом тысячелетии, данное заболевание остается одним из поздно диагностируемых. Из 128 больных типичной подагрой более чем у половины диагноз был установлен крайне поздно, уже при далеко зашедшем поражении органов (в первую очередь почек) [3]. Поражение почек при подагре наряду с артритом является одним из основных клинических проявлений подагры, определяющим тяжесть течения и прогноз заболевания [4, 5].

Ранее считалось, что к развитию хронической почечной недостаточности приводит уратная нефропатия.

Читайте также:  Колоректальный рак

Однако в дальнейшем было убедительно показано, что выраженность повреждения почек у больных подагрой ассоциируется не с продолжительностью заболевания, а с наличием сопутствующих заболеваний (артериальной гипертензии, нефролитиаза, сахарного диабета, ИБС, пиелонефрита, отравления свинцом, применения нестероидных противовоспалительных препаратов и анальгетиков) [6, 7]. Нефролитиаз — наиболее частая форма поражения почек при подагре, встречается в 25-45 % случаев.

В литературе имеются отдельные описания развития вторичного амилоидоза с поражением почек у больных с подагрой.

Амилоидоз — группа заболеваний с большим разнообразием клинических проявлений, вызванных внеклеточным отложением в тканях и органах фибриллярного белка, имеющего характерные тинкториальные и оптические свойства.

В состав амилоидных фибрилл входят различающиеся по химическому составу гликопротеиды (F-компонент амилоида) и плазменный белок — пентраксин (Р-компонент амилоида), структурно схожий с С-реактивным белком [8]. В основу современной классификации амилоидоза положен биохимический тип белка–предшественника [9].

Наибольшее практическое значение имеют две формы системного амилоидоза: АL-амилоидоз, который ассоциирован с В-клеточными дискразиями и АА-амилоидоз (реактивный, вторичный), связанный с хроническим воспалительным процессом.

В Европе АА-амилоидоз развивается у 10% больных ревматоидным артритом (РА), включая ювенильный [10]. По данным Н.А. Мухина, РА является самой частой (43%) причиной АА-амилоидоза [11].

С меньшей частотой как причина АА-амилоидоза отмечены периодическая болезнь, другие заболевания суставов, такие как псориатический артрит, анкилозирующий спондилит.

Кроме того, вторичный амилоидоз может встречаться при хронических гнойно-воспалительных заболеваниях легких, остеомиелите, заболеваниях кишечника. Имеются лишь единичные данные о случаях развития вторичного амилоидоза при подагре.

Приводим собственное клиническое наблюдение развития амилоидоза на фоне длительно существующей подагры.

Пациент С., 56 лет, поступил в нефрологическое отделение с жалобами на выраженную общую слабость, снижение АД до 80 и 50 мм рт. ст., боли в суставах нижних конечностей.

У пациента с 35 лет — асимметричный артрит суставов нижних и верхних конечностей, непродолжительная утренняя скованность суставов, преимущественно суставов стоп. Течение было приступообразным, обострения чередовались с периодами полного отсутствия симптомов. Рентгенологически выявлены признаки эрозивного артрита, диагностирован ревматоидный артрит (РА).

С этого времени постоянно принимал нестероидные противовоспалительные препараты, периодически — преднизолон. В течение 6 месяцев получал метотрексат 10 мг в неделю, в связи с плохой переносимостью метотрексат был заменен на делагил. Постепенно обострения учащались, межприступные периоды — укорачивались, процесс приобрел непрерывно-рецидивирующее течение.

С 42 лет регистрировалась умеренная стабильная бессимптомная артериальная гипертензия. В 2006 г.

в возрасте 53 лет в связи с повышенным уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови была диагностирована подагра в сочетании с ревматоидным артритом, выявлены изменения в моче в виде минимальной протеинурии.

В последующем появились множественные тофусы, пациенту был назначен аллопуринол. В 2008 г. протеинурия увеличилась до 2,7 г/сутки, при УЗИ выявлены микролиты обеих почек. Отметил появление одышки при обычной физической нагрузке, периодически — отеки на ногах.

Ухудшение состояния в течение двух месяцев до поступления, когда наросла одышка, снизилась толерантность к физической нагрузке, появилась общая слабость, усилились боли в суставах нижних конечностей, из-за чего практически не мог передвигаться, появилась тенденция к гипотонии. За два месяца похудел на 8 кг. Амбулаторно выявлен нефротический синдром, анемия и пациент был госпитализирован в нефрологическое отделение областной клинической больницы г. Саратова.

При поступлении состояние пациента расценивалось как средней степени тяжести. Больной с трудом передвигался из-за болей в суставах. При осмотре выявлялись множественные подкожные тофусы различной величины в области суставов кистей, стоп, латеральной поверхности голеней, предплечий (рис. 1).

Рисунок 1. Пациент С. Множественные тофусы на разгибательной поверхности предплечья.

Амилоидоз АА - что это такое и как лечить?Установлены ограничения в движениях в плечевых, локтевых, лучезапястных, коленных суставах, деформация коленных суставов, больше правого, разнонаправленные деформации в области коленных суставов, суставов стоп, кистей (рис. 2).

Рисунок 2. Пациент С. Мелкие тофусы и разнонаправленные деформации в области суставов кистей.

Амилоидоз АА - что это такое и как лечить?При обследовании выявлены повышение уровня креатинина крови до 300 мкмоль/л, мочевой кислоты до 461,2 мкмоль/л (норма до 360 мкмоль/л) и тенденция к снижению суточной экскреции мочевой кислоты с мочой — 1,7 ммоль (норма: 1,46-4,46 ммоль). При рентгенографии суставов стоп выявлены признаки хронического артрита: резкое сужение суставной щели, краевые узуры эпифизов костей, а также кистовидная перестройка и округлые просветления в основаниях фаланг первых пальцев стоп — внутрикостные тофусы; аналогичные изменения наблюдались в межфаланговых, пястно-фаланговых суставов кистей, костей запястья.

При ретроспективном анализе картины заболевания с учетом наличия рецидивирующего несимметричного артрита суставов нижних конечностей, поражения первых плюсне-фаланговых суставов, гиперурикемии, тофусов, артериальной гипертензии, характерных для подагрического артрита рентгенологических изменений, стало ясно, что у больного была хроническая тофусная подагра, подагрический артрит и подагрическая нефропатия.

В ходе обследования подтверждено наличие тяжелого нефротического синдрома (суточная протеинурия 7,3 г, общий белок в крови — 41,1 г/л, альбумины — 18,7 г/л, холестерин — 6,1 ммоль/л). Исключены миеломная болезнь, опухолевый процесс. При нефробиопсии выявлена положительная окраска на амилоид Конго-красным (рис. 3).

Рисунок 3. Пациент С. Отложения амилоида в клубочках почек (биопсийный материал почки).

Амилоидоз АА - что это такое и как лечить?На основании повышения уровня азотемии, низкого удельного веса мочи, никтурии, анемии (гемоглобин 106 г/л), данных нефробиопсии (10 из 14 клубочков полностью склерозированы) диагностирована хроническая почечная недостаточность. Ранее имевшая место бессимптомная артериальная гипертензия на фоне патологии почек расценена как вторичная. Уровень креатинина при поступлении 300 мкмоль/л, что соответствует II стадии хронической почечной недостаточности. Скорость клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта-Голта 18,4 мл/мин., что соответствует 4-й стадии хронической болезни почек.

Таким образом, ведущим клиническим синдромом у больного на момент госпитализации было поражение почек с развитием хронической почечной недостаточности. Поражение почек, по всей видимости, имеет смешанный генез (подагрическая нефропатия, амилоидоз почек).

Подагрическая нефропатия диагностирована на основании наличия приступов артрита в анамнезе, ранее выявляемых конкрементов при УЗИ почек, повышение уровня мочевой кислоты (в настоящее время 417-461,2 мкмоль/л на фоне 100 мг аллопуринола), множественных тофусов. Вторичный амилоидоз был подтвержден морфологически при биопсии почки.

В процессе обследования был подтвержден амилоидоз других органов — надпочечников (стойкая гипотония, уровень кортизола крови — 120 нмоль/л), миокарда (выявлены рубцовые изменения на ЭКГ и нарушение ритма сердца — желудочковая и наджелудочковая экстрасистолия, неоднородность структуры миокарда, выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка с обструкцией выносящего тракта при эхо-кардиографии).

Представляло интерес установление причины вторичного амилоидоза.

При ретроспективном анализе заболевания стало очевидным, что уже в дебюте суставной синдром клинически больше соответствовал подагрическому артриту: отсутствовала утренняя скованность в суставах кистей, в дебюте заболевания поражались суставы нижних конечностей, отмечалась асимметричность поражения, наличие межприступных периодов, отсутствие ревматоидного фактора. Несмотря на длительное течение заболевания без адекватной противовоспалительной терапии, деформации кистей, характерные для поздней стадии РА (анкилозы суставов, подвывихи), не сформировались. Рентгенологическая картина также больше соответствовала хроническому подагрическому артриту. Таким образом, диагноз РА был снят и предположение о развитии вторичного амилоидоза как осложнение РА не подтвердилось.

Был сформулирован диагноз: Подагра, хроническое течение, тофусная форма. Хронический подагрический артрит. Подагрическая нефропатия. Мочекаменная болезнь. Вторичная гипертензия.

Вторичный (АА) амилоидоз с поражением почек и развитием нефротического синдрома, поражением миокарда, надпочечников, желудочно-кишечного тракта. Осложнения: ХПН II ст. (4 стадия хронической болезни почек).

Нефрогенная анемия. Экстрасистолия.

Рекомендованы: диета, прием препаратов железа в сочетании с введением препаратов рекомбинантного эритропоэтина, прием аллопуринола 100 мг в сутки, гастропротекторы, энтеросорбенты, препараты кальция, при снижении АД — фторгидрокортизона ацетат (кортинеф) 100 мкг в сутки. С учетом 4-й стадии хронической болезни почек пациент внесен в регистр лиц, ожидающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом.

В литературе описаны единичные случаи развития амилоидоза при подагре, однако в большинстве из них амилоидоз или предшествовал атакам артрита, или был обусловлен наличием других сопутствующих инфекционных заболеваний.

Патогенез вторичного амилоидоза объясняется выработкой сывороточного белка SAA в ответ на персистирующее хроническое воспаление. Таким образом, подагра, так же как и РА, может явиться причиной развития вторичного амилоидоза.

Низкая частота встречаемости амилоидоза у больных с подагрой может иметь несколько причин. С одной стороны, воспалительный процесс при подагре непостоянный, особенно на ранних этапах развития заболевания, и слишком короткий для эффективной стимуляции амилоидообразования.

С другой стороны, воспалительный процесс при подагре более локализованный и ограниченный по сравнению с РА.

В заключение хочется еще раз подчеркнуть, что подагрический артрит не ассоциируется с повышенной частотой развития амилоидоза по сравнению, например, с ревматоидным и некоторыми другими видами артрита. Однако развитие вторичного амилоидоза может наблюдаться у пациентов с длительным хроническим течением подагры.

Именно такой вариант течения отмечался у нашего пациента: заболевание продолжалось более 20 лет, 10 из которых процесс имел хроническое непрерывно рецидивирующее течение, долгое время отсутствовала патогенетическая терапия подагры.

Читайте также:  Абсцесс предстательной железы

Развитие амилоидоза значительно ухудшает прогноз для этой категории пациентов, наряду с прогрессированием почечной недостаточности в рамках подагрической нефропатии.

Н.М. Никитина, Е.В. Волошинова, О.С. Лобанова, А.П. Ребров

Саратовский государственный медицинский университете им. В.И. Разумовского

Никитина Наталья Михайловнадоктор медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии лечебного факультета.

Литература:

  1. Ревматология: Национальное руководство/под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — С. 372.
  2. Барскова В.Г., Насонова В.А. Подагра: клиническое течение, диагностика, лечение. Качество жизни. — Медицина 2003; 3: 49-53.
  3. Мухин Н.А. Подагра: лики болезни. — Современная ревматология. — 2007; 1: 5-9.
  4. Talbott J.H., Yu T-F. Gout and uric acid metabolism, Chapter VII: Pathophysiology of the kidney. Georg Thieme Publ. Stuttgart 1976; 93-105.
  5. Бунчук Н.В. Фармакотерапия подагры. — РМЖ, 2000; 8: 392-395.
  6. Yu T., Berger L. Impaired renal function in gout. Am. J. Med. 1982; 72: 95-100.
  7. Nickeleit V., Mihatsch M.J. Uric acid nephropathy and end-stage renal disease — review of a non-disease. Nephrol. Dial. Transplant. 1997; 12: 1832-8.
  8. Merlin G., Bellotti V., Molecular Mechanisms of Amyloidosis. N. Engl. J. Med., 2003; 349: 583-596.
  9. Nomenclature of amyloid and amyloidosis. WHO-IUIS Nomenclature Sub-Committee. Bull World Health Organ 1993; 71: 105-112.
  10. Ahlmen M., Ahlmen J., Svalander C., Bucht H. Cytotoxic drug treatment of reactive amyloidosis in rheumatoid arthritis with special reference to renal insufficiency. Clin Rheumatol 1987; 6: 27-38.
  11. Мухин Н.А. Клинические проблемы амилоидоза почек. — Клин. мед. 1983; 61:7-12.

Амилоидоз АА | Университетская клиника

АА-амилоидоз – это состояние, включающее внеклеточное отложение биологически неактивного белка неразветвленной структуры и бета-конфигурации, которое создает характерную гистопатологическую картину. Этот белок встречается у человека только при патологических состояниях. Заболевание является осложнением хронического воспаления, инфекций и злокачественных опухолей.

До недавнего времени АА-амилоидоз был наиболее распространенной формой системного амилоидоза в мире, но открытие новых и эффективных методов борьбы с воспалительными заболеваниями, особенно биопрепаратами, снизило заболеваемость АА-амилоидозом, по крайней мере, в западных странах. 

Причины амилоидоза AA

Причины амилоидоза AA включают:

  • хронические воспалительные заболевания суставов – ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит и другие артриты в 60% случаев;
  • хронические инфекции – бронхоэктазы, осложнения параплегии и туберкулеза, инфицированные пролежни, хронический остеомиелит, хронические язвы ног.
  • аутоиммунные воспалительные заболевания – семейная средиземноморская лихорадка с фактором некроза опухоли, TNF, рецептор-ассоциированный рецидивирующий синдром, синдром Макл-Уэллса, гипер-IgD и синдром перемежающейся лихорадки – 9% случаев;
  • болезнь Крона – 5%;
  • следствие злокачественных опухолей, когда они продуцируют провоспалительные цитокины, например, при раке почки, – у 3% пациентов; 
  • другие причины – синдром Кастельмана, опухоли, васкулит в 6% случаев;
  • неизвестные (неустановленные) причины – 6% случаев. 

При отсутствии сопутствующих заболеваний следует учитывать генетическую основу амилоидоза, включая мутацию белка SAA4.

Патологический амилоидный белок AA во время амилоидоза образуется из N-концевых фрагментов реактивного воспалительного белка SAA, продуцируемого в печени. Производство белка SAA в печени активируется системными воспалительными цитокинами, выделяемыми во время воспаления. 

АА амилоидоз обычно включает поражение почек, печени и селезенки, поскольку именно там чаще всего откладывается амилоидный белок, а течение и клинические симптомы заболевания определяются поражением почек, которое осложняется протеинурией и почечной недостаточностью. TIFN развивается у 40%. пациентов. Установлена ​​связь между уровнем белка SAA в крови и функцией почек, повреждением органов, вызванным амилоидом, и смертностью пациентов.

Эпидемиология

Существуют значительные различия в заболеваемости амилоидозом АА в разных странах. Причина этого явления – помимо переменной частоты заболеваний, приводящих к амилоидозу AA, — также в другой генетической предрасположенности (аллель SAA1). Амилоидоз АА чаще диагностируется в Европе, чем в США.

Эпидемиология амилоидоза АА окончательно не определена и основана на данных аутопсии. Подсчитано, что в западных странах заболеваемость колеблется от 0,5% до 21,4% и зависит от факторов риска окружающей среды и генетической предрасположенности. По данным из Испании, амилоидоз АА при биопсии почки обнаруживают у 4% больных, а в Италии – у 2,5%.

С учетом некоторых причин амилоидоза АА он обнаруживается:

  • у 37% больных семейной средиземноморской лихорадкой;
  • у 17% больных туберкулезом;
  • у 7–29% больных ревматоидным артритом;
  • у 7–21,4% больных анкилозирующим спондилитом.

Бытует мнение, что частота амилоидоза снижается (особенно в сравнительных финских исследованиях). Количество биопсий, выполняемых для поиска амилоидных отложений, также уменьшается. Поэтому неизвестно, имеем ли мы дело с реальным снижением частоты амилоидоза или снижением диагностической настороженности ревматологов (или клиническая картина стала менее типичной).

Более низкая заболеваемость амилоидозом в западных странах скорее всего связана с контролем над эпидемией туберкулеза и остеомиелита. Также способствует снижению вторичного амилоидоза раннее использование лекарств, модифицирующих заболевание.

Патофизиология

Существует более 25 различных белков, которые имеют тенденцию объединяться под влиянием других факторов. Это приводит к образованию волокон с характерной конфигурацией, состоящих из четырех-шести протофиламентов, скрученных друг вокруг друга.

Фибриллы амилоида A образуются из сывороточного амилоида A (SAA – сывороточный амилоид A). SAA – это белок острой фазы, входящий в состав липопротеинов высокой плотности (HDL), синтезируемый в печени под действием провоспалительных цитокинов (интерлейкин 1, интерлейкин 6, TNF). 

Средняя нормальная концентрация SAA в крови составляет 3 мг/л. Под влиянием инфекции она может повышаться до более 1000–2000 мг/л в течение 24–48 часов.

При хронических воспалительных процессах концентрация постоянно повышается. В результате ферментативной деградации лизосомальной протеазой первые 76 из 104 аминокислот отделяются и образуется амилоидный белок А.

Предполагается, что также участвуют в этой трансформации тучные клетки.

Амилоидные отложения также включают:

  • амилоидный белок P
  • протеогликаны, такие как гепарансульфат
  • гликозаминогликаны
  • компоненты дополнения
  • и ApoE.

Фактор, усиливающий образование амилоида

В образовании амилоидных фибрилл, которые образуются в ретикулоэндотелиальной системе печени и селезенки при длительном воспалении, участвует фактор усиления амилоида (AEF). Этот фактор можно сравнить с ядром, вокруг которого начинается образование амилоидных волокон.

Амилоидоз почки

Образование амилоидных отложений

Во-первых, считается, что физиологический ответ на воспалительный фактор вызывает значительное количество ААС. Затем из-за физиологической роли ААС в метаболизме ЛПВП при воспалении его пул смещается в места скопления макрофагов. Там при участии фактора, способствующего образованию амилоида, чрезмерное накопление амилоида происходит позже.

Амилоидные отложения динамически восстанавливаются в зависимости, например, от концентрации SAA в плазме. Они защищены от протеолиза гликозаминогликанами и амилоидным белком P. Процесс амилоидогенеза не обязательно должен быть необратимым, поскольку при снижении концентрации SAA в плазме иногда наблюдается регресс амилоидных отложений.

Клиническая картина амилоидоза АА

Общие симптомы амилоидоза включают:

  • потерю веса;
  • усталость;
  • слабость.

Остальные симптомы возникают в результате поражения отдельных органов.

Симптомы поражения органов

  • Нефропатия. Амилоидные отложения могут накапливаться по всему телу. Однако наибольшее клиническое значение имеет их накопление в почках и вызываемая ими нефропатия. Амилоид может накапливаться в клубочках или в трубках, интерстиции и сосудах. Поразительно, но также трудно объяснить, но не удалось подтвердить связь между размером отложений амилоида и тяжестью заболевания. Существенных различий в параметрах липидного обмена между нефротическим синдромом, вызванным амилоидозом, и другими причинами нефроза нет.
  • Гломерулярный амилоидоз. Вначале он может протекать бессимптомно, затем следует протеинурия, гипоальбуминемия и нефротический синдром с отеком конечностей. Есть особенности хронического заболевания почек.
  • Тубулярный, интерстициальный и сосудистый амилоидоз. Когда амилоид откладывается в основном в канальцах и интерстициальной ткани или сосудах, протеинурия незначительна. Напротив, снижение клубочковой фильтрации находится на переднем плане. Затем ухудшение функции почек прогрессирует медленнее, чем в случае гломерулярных изменений. Артериальная гипертензия появляется при поражении сосудов. Существует корреляция между протеинурией и тяжестью тубулоинтерстициальных поражений.
  • Амилоидоз желудочно-кишечного тракта. При амилоидозе возможно поражение стенки кровеносных сосудов желудочно-кишечного тракта, что приводит к инфекции, перфорации или опасному для жизни кишечному кровотечению. Основная причина кровотечения – нарушение эластичности кровеносных сосудов, вызванное отложениями амилоида. Другие симптомы включают чередование запоров и диареи, а также нарушение всасывания.
  • Амилоидоз печени и селезенки. Иногда наблюдается увеличение печени и селезенки, вызывающее боли в правом и левом подреберье. Кроме того, могут возникать изъязвления и кровотечения из желудочно-кишечного тракта, а относительно редко – его непроходимость.
  • Невропатия. Другие симптомы включают вегетативную невропатию, вызывающую ортостатическую гипотензию или импотенцию. Проникновение вегетативной системы также может вызвать изменения в пищеварительном тракте.
  • Надпочечниковая недостаточность. Может возникнуть недостаточность коры и мозгового вещества надпочечников, вызванная инфильтрацией отложений амилоида.

Вовлечение других органов. При амилоидозе АА органы над диафрагмой поражены реже, чем органы, расположенные ниже.

Когда отложения амилоида накапливаются в сердце, развивается рестриктивная кардиомиопатия и склонность к аритмиям. Узелки в легких могут возникать при поражении легких.

Кроме того, наблюдается зоб, вызванный амилоидозом AA, который может быть первым симптомом заболевания. 

IgA-нефропатия

Также описаны коагулопатии, связанные с дефицитом факторов свертывания плазмы: II, V, VII, IX и связанные с сосудистыми нарушениями, а также дисфибриногенемия. Иногда амилоидные отложения принимают форму узелков на коже конечностей.

Диагностика амилоидоза

  • Возможность развития амилоидоза АА необходимо учитывать у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями. 
  • Важные признаки:
  • Клинического бессимптомного амилоидоза не существует, обнаружить отложения амилоида можно, например, с помощью биопсии (например, из жировой ткани).
  • Диагноз амилоидоза основан на гистопатологическом исследовании отложений амилоида в тканях. Показания к биопсии (жировой ткани,почек или подслизистой основы желудочно-кишечного тракта) у людей с заболеваниями, предрасполагающими к амилоидозу:
  • появление протеинурии;
  • повышение уровня креатинина.
Читайте также:  Гистероскопия. Ответы на часто задаваемые вопросы

Аспирационная биопсия брюшной полости – наименее инвазивный метод получения материала для гистопатологического исследования. Он прост и безопасен, а его чувствительность при диагностике амилоидоза АА оценивается в 65-75%. При семейном амилоидозе чувствительность этого теста ниже.

Тонкоигольная аспирационная биопсия

В жировой ткани отложения амилоида располагаются вокруг адипоцитов и в стенках кровеносных сосудов.

Гистологический материал окрашивают конго красным и просматривают под световым микроскопом. Амилоидные отложения становятся красными и проявляют двойное лучепреломление, которое вызывает изменение цвета в поляризованном свете на зеленый (так называемый яблочно-зеленый). 

Наличие по крайней мере 3 очагов двойного лучепреломления амилоида яблочно-зеленого цвета позволяет проводить гистопатологический диагноз амилоидоза. Когда таких очагов меньше трех, результат считается слабо положительным. Причиной ложноположительных результатов может быть примесь крови, которая также дает яблочно-зеленый цвет в поляризованном свете.

Окрашивание конго красным характерно для всех типов амилоида и не позволяет дифференцировать тип амилоидоза.

Альтернативные методы получения материала включают биопсию:

  • слизистой или подслизистой;
  • десен;
  • желудка;
  • кишечника;
  • ануса;
  • почки;
  • костного мозга.

Окрашивание конго красным не является стандартным в гистопатологии исследований тканей, кроме жировой ткани. В таких случаях, если нет признаков амилоидоза, болезнь можно не заметить.

По данным регистра при биопсии почек амилоидные отложения обнаруживаются примерно в 5% случаев. Амилоидные отложения можно обнаружить в любой части почки, но чаще всего они обнаруживаются в клубочках (аморфный материал в мезангиуме и петлях капилляров). Если бляшка присутствует в интерстициальной ткани, обнаруживается атрофия канальцев и интерстициальный фиброз.

Убедительных доказательств того, что люди с амилоидозом подвергаются большему риску кровотечения при биопсии почки, чем люди с другими заболеваниями почек, нет.

Амилоидные волокна можно увидеть с помощью электронной микроскопии, которая часто используется для оценки гистологии почек. Наличие характерных фибрилл должно быть показанием к окрашиванию образца биопсии почки Конго красным. Иногда амилоидные волокна остаются незамеченными, что приводит к ошибочной диагностике болезни почек с минимальным поражением.

Оценка поражения органов

Для оценки степени изменений органов при амилоидозе назначается сцинтиграфия с введением сывороточного амилоида P (SAP – сывороточный амилоид P). Тест состоит из введения SAP, меченного йодом 123, и получения снимков с помощью гамма-камеры. Элемент имеет способность связываться со всеми типами амилоида.

Визуальные исследования не имеют большого значения для диагностики локализации отложений белка в почках, поскольку у большинства пациентов изменений размера и структуры почек не наблюдается.

Дифференциация видов амилоидоза

Следует учитывать другие типы амилоидоза, кроме АА, из которых наиболее важными являются:

  • наследственные амилоидозы;
  • AL амилоидоз;
  • β 2 -микроглобулин-связанный амилоидоз;
  • старческий амилоидоз сердца.

Осложнения амилоидоза АА

Наиболее частые причины смерти – инфекции и хроническая почечная недостаточность, реже пациенты умирают от желудочно-кишечных кровотечений или хронической сердечной недостаточности. До внедрения в лечение биологических препаратов и метотрексата при ювенильном идиопатическом артрите амилоидоз был причиной более половины случаев смерти пациентов.

Современное лечение и перспективы лечения амилоидоза AA

Общепризнанного лечения амилоидоза АА не существует. ечение основано на уменьшении тяжести воспалительного процесса, вызванного основным заболеванием, и минимизации уровней белков острой фазы с помощью лекарств, которые изменяют основное заболевание или ингибируют активность TNF. В случае поражения органов может применяться симптоматическое лечение.

Применяются:

  • стероиды, модифицирующие болезнь и биопрепараты, особенно препараты против TNF, при лечении хронического воспаления суставов;
  • антибиотики при лечении хронических инфекционных заболеваний;
  • колхицин и интерлейкин (IL) – колхицин уменьшает воспаление и степень амилоидных отложений в почках у пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой и амилоидозом AA.
  • антагонисты рецептора 1 при лечении препаратами против TNF и антагонисты рецептора IL-1 при лечении аутоиммунных воспалительных синдромов. 

Нормализация уровней SAA в крови приводит к медленной регрессии амилоида, снижению протеинурии, улучшению почечной функции и увеличению выживаемости пациентов. Эффект лечения оценивается путем повторного тестирования уровней SAA в крови и мониторинга биологических маркеров, отражающих почечную недостаточность (24-часовая экскреция с мочой альбумина и креатинина). 

Если невозможно оценить концентрацию SAA, активность заболевания можно контролировать, измеряя уровни С-реактивного белка (CRB). 

Пациентам с амилоидозом AA и TIFN может выполняться трансплантация почки, но этих больных следует тщательно контролировать на предмет возможных сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений. Рецидив амилоидоза в пересаженной почке встречается редко (4–14% пациентов).

Из 59 реципиентов почек с амилоидозом AA по крайней мере одна бактериальная или условно-патогенная инфекция произошла у 73% пациентов, и общая выживаемость этих субъектов через 5 и 10 лет была хуже, чем у 177 реципиентов почек, перенесших трансплантацию почки по другой причине. 

Если трансплантация почки проводится пациенту с амилоидозом AA, у которого развивается семейная средиземноморская лихорадка, поддерживающую терапию колхицином следует продолжить.

Эпродисат – это отрицательно заряженное низкомолекулярное вещество со структурой, аналогичной сульфату гепарина. Он конкурентно связывается с участками связывания гликозаминовых гликанов на белке SAA. Исследования на мышах показали, что поляризация фибрилл и, следовательно, образование амилоида ингибируется связыванием эпродизата с SAA. 

Данные клинических исследований фазы 2 и 3 с участием 180 пациентов показали, что лечение амилоидозом AA в течение 2 лет у пациентов с амилоидозом AA замедляло прогрессирование заболевания и не ухудшалось так быстро, как эпродизат (800-2400 мг / день с поправкой на клиренс креатинина), функцию почек, но значительного влияния препарата на протеинурию или выживаемость выявлено не было. Исследования эффективности препарата в настоящее время продолжаются.

Продолжение статьи

Фарматека » множественная миелома, вторичный амилоидоз печени. описание клинического случая

Ключевые слова: множественная миелома, амилоидоз печени, системный амилоидоз, холестаз, фиброз печени

Несмотря на то что множественная миелома (ММ) относится к наиболее изученным гемобластозам, этиология и патогенез данного заболевания до настоящего времени вызывают споры среди исследователей [1]. ММ составляет 1% всех видов злокачественных опухолей и около 10% всех гематологических злокачественных новообразований. Частота заболеваемости в Европе составляет 4,5–6,0 случаев на 100 тыс.

населения в год, средний возраст при постановке диагноза – 72 года; смертность составляет 4,1 случая на 100 тыс. населения в год [2, 3].

Социальная значимость ММ обусловлена неуклонным прогрессированием заболевания, значительной вариабельностью клинических проявлений, наличием большого числа осложнений, а также неудовлетворительным качеством жизни при выживаемости пациентов не более 3–5 лет [1].

Точная этиология ММ еще не установлена. Предположительно это генетические факторы, моноклональная гаммапатия неопределенного значения (МГНЗ или MGUS), ионизирующее излучение, хроническое воспаление и инфекция, экологические или профессиональные причины [4].

Почти у всех пациентов ММ начинает развиваться от бессимптомной предзлокачественной стадии – MGUS, которая прогрессирует до MM со скоростью 1% в год. У некоторых пациентов выявляется т.н.

тлеющая MM (SMM – smouldering multiple myeloma), которая приводит к ММ в первые годы после постановки диагноза [2, 5].

Клиническая картина ММ может варьироваться от бессимптомной до тяжелой формы с осложнениями, требующими экстренного лечения. К признакам ММ относятся боли в костях, патологические переломы, компрессия спинного мозга вследствие патологических переломов, слабость, недомогание, кровотечения, анемия, инфекция (часто пневмококковая), гиперкальциемия, почечная недостаточность, невропатии.

Остеолизис и остеопороз, патологические переломы служат проявлением костных изменений при ММ. Патогенез обусловлен секрецией миеломными клетками остеокластактивирующих факторов. Возросшее число активных остеокластов приводит к полному разрушению костной матрицы.

По причине дисбаланса костного ремоделирования нарушается резорбция и формирование костной ткани.

Некоторые исследователи утверждают, что на сегодняшний день нет эффективных механизмов не только лечения ММ, но и превенции костных осложнений данного заболевания, что также обусловливает актуальность данной проблемы [1].

Диагностические подходы

Диагностика ММ, согласно рекомендациям ESMO-2017, основана на следующих тестах [2, 6, 7]:

  • обнаружение и оценка парапротеинов или моноклонального компонента (МС) с помощью электрофореза в сыворотке и/или моче (концентрат 24-часового сбора мочи); количественная оценка иммуноглобулина G (IgG), IgA и IgM; исследование тяжелых и легких цепей с помощью иммунофиксации и измерение легких цепей в сыворотке (FLC – Freelite test);
  • оценка инфильтрации плазматическими клетками костного мозга: аспирация и/или биопсия являются стандартными для оценки числа и характеристики плазматических клеток в костном мозге. Кроме того, биоптат костного мозга возможно использовать для исследований цитогенетической/флуоресцентной in situ гибридизации (FISH – fluorescence in situ hybridization) на иммунологически распознанных или отсортированных клетках плазмы, также возможно проведение иммунофенотипических и молекулярных исследований;
  • оценка поражения костей: низкодозовая компьютерная томография всех костей (WBLD-CT – whole-body low-dose computed tomography) является новым стандартом для диагностики остеолизиса. Обычная рентгенография используется, если WBLD-CT недоступна. Магнитно-резонансная (МРТ) визуализация дает точную информацию и рекомендуется в тех случаях, когда предполагается компрессия спинного мозга. МРТ всего тела или МРТ позвоночника и таза может быть использована в соответствии с ее доступностью для оценки остеодеструкции, клеточной инфильтрации, наличия фокальных костных поражений. Позитронно-эмиссионная томография с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ) с контрастированием 18F-фтордезоксиглюкозой также может быть использована для оценки костных повреждений;
  • полное число клеток крови в костном мозге, сывороточный креатинин, клиренс креатинина и уровень кальция. Применение этих тестов позволяет проводить дифференциальную диагностику между MM, SMM и MGUS [2].
  • Критерии для постановки диагноза ММ [2, 8]:
  • 1) наличие 10% плазматических клеток в костном мозге и/или наличие плазмоцитомы внекостномозговой локализации;
  • 2) выявление в сыворотке крови моноклонального белка и/или выявление его в моче (за исключением пациентов с несекретирующей [без продукции моноклонального белка] ММ);
  • 3) обнаружение любого из критериев, определяющих миелому:

а) повреждение органов-мишеней (т.н. критерии CRAB: гиперкальциемия более 11,5 мг/дл (>2,65 ммоль/л), почечная недостаточность (креатинин >2 мг/дл или >177мкмоль/л) или клиренс креатинина

Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *